人类的身体是一个奇妙而复杂的结构,包含着各种器官,分担不同的角色,互补不足,互相协调同时彼此制衡,时刻维持着身体各项机能。 然而,每个人的身体都是源自一个胚胎细胞(受精卵),内里包含着23对染色体,一半来自父亲,另一半来自母亲。
就是由这个受精卵开始,发展出各种细胞,形成不同的组织,建构出身体的各个器官。 在人体近60~100兆细胞当中,他们都蕴藏着相同的基因序列。
人体就像机器一样,总会有衰坏的一天。 追溯到远古时代,人活到五十岁已经算很长寿,俗语有伝「人生七十古来稀」,能够活到七十岁的人少之又少。
随着社会条件改善及医疗科技进步,人类寿命不断延长。 政府统计处于2021年公布的数据显示,本港男女性平均寿命相比起于1986年,大幅增加超过8岁,现时男性的平均寿命为82.9岁,女性则为88岁。
然而,我们再不仅仅关注寿命的长短(lifespan),而是我们老年时,能否拥有年轻时的生活质素,亦即健康长寿(healthspan)。
衰老是什么?
人体衰老最明显的就是在脸部、颈部与手臂手背出现皱纹,而肌肤不再滋润亮泽,甚至因为血液循环变差、皮脂分泌下降、造成皮肤过度干燥。 老年人会逐渐出现肌肉量变少,肌力与运动机能同时出现低落的状态,平衡感与身体柔软度都会变差。
身体内部器官退化,体能下降,容易疲倦,牙龈萎缩,消化功能减弱。 五官感觉(视觉、听觉、触觉、嗅觉、味觉)也会逐渐出现显著的衰退,记忆和思考能力减退。
衰老的原因
衰老一直被视为不可逆转的自然过程,体内的机能会随时间损耗,身体器官逐渐退化,活动能力下降,患病风险增加,最后生命以死亡告终。
人体是由细胞组成的,从细胞的角度,衰老是如何发生的呢?
1. DNA Damage: UV, XR, Free Radicals
细胞生命结构的主干就是它的遗传物质, DNA 序列被转录成 RNA 然后用于合成生命所需的各种蛋白质,维持正常的细胞功能。
然而,日常生活里,基因组 DNA会不断经历持续的挑战和攻击; 包括来自外部的攻击,例如紫外线、X 射线、辐射、氧化剂、烷化剂或其他有毒有机化合物等,以及源自细胞内部一些有毒代谢物做成的破坏,例如活性氧 (ROS) 和自由基等。
随年渐长,经历这些内外挑战和冲击,细胞内的各种复杂的生化系统和机能都会开始退化。
2. 自噬功能下降 ( 僵尸细胞)
正常情况之下,细胞内部的新陈代谢物以及破损的部分会慢慢累积,然后通过自行消化机制将它清除干净,生物学上称之为细胞自噬作用。
细胞的自噬能力会随着年龄增长而下降,当破损组织和废物堆积时,就会出现清理困难,导致蛋白质在衰老的细胞内不断积累,引发 DNA 复制的问题。
当一个细胞不能再管理其细胞膜内废物的积累时,就会影响正常分裂,同时失去原来的功能。 在这个黑暗时期,细胞既不死亡,又不能正常繁殖或有效地执行它的功能,而是像僵尸一样不断制造出破坏分子,干扰甚至伤害附近的健康细胞。 当《僵尸细胞》不断在体内堆积,免疫系统又未能及时清理,就会引发各种衰老相关的现象和疾病。
3. 表观基因组出现偏差 (Deviation in Epigenome)
人体由多达200种不同类型的细胞组成—-皮肤的上皮细胞,心脏的心肌细胞,神经网络的神经元细胞等。 它们有截然不同的形状和功能,故要分辨心肌细胞和神经元并不困难。 但你可曾想过,每个人身体内所有细胞即使有相同的DNA,为什么在外观和功能上有如此大的差异呢?
明显地,不同细胞内的基因都是选择性表达出来,执行不同的角色和功能。 然而,细胞是怎样知道自己的身份呢?
每个人的身体都是从一个胚胎细胞复制分裂发展而成,每个细胞的细胞核内承袭着相同的遗传基因染色体。 染色体的主要组成物质是DNA (deoxyribonucleic acid,脱氧核醣核酸)双螺旋结构,每一个DNA分子都含有一个碱基部分 (nitrogenous base,或称氮碱基),分别为胞嘧 啶(cytosine,C)、胸腺嘧啶(thymine,T)、腺嘌呤(adenine,A)及鸟嘌呤(guanine,G)。 而染色体上的ACTG碱基序列,就是基因序列遗传密码。 人体细胞包含约 25,000 个基因,每个细胞都包含相同的基因组。
科学家研究发现,在细胞基因组之上其实还有表观基因组,决定和调控基因的表达方式。 细胞在分裂的时候,表观基因组会指示分裂后的细胞那些基因需要表达,那些不需要表达,以及表达的程度,无需修改 DNA 基因序列。 换句话说,相同基因的细胞在表观基因控制之下,会发展成不同的组织和器官。
随着科技发展,科学家对表观遗传机制的运作原理有详细的了解。 细胞核内染色体的 DNA 基因序列与细胞内许多更小分子相互作用,表观遗传机制能够干扰(促进或抑制)特定基因的转录,常见的干扰的方式有两种。 一种是在DNA基因序列上的特定位置贴上化学标签,例如甲基(methyl group)会抑制基因的表现,结果基因仍在,郄保持沉默,相反乙酰(acetyl group)会促进基因的表现,加速相关mRNA转录和蛋白质的制造。 另一种干扰的方式是通过DNA双螺旋结构缠绕在组蛋白上以抑制基因的表现。
这样,身体从胚胎细胞的起始基因组分裂成长,表观基因组决定那些基因被活化,那些被抑制,然后发育成心脏细胞、肝脏细胞、肌肉细胞,以至身体的不同组织和器官。 遗传医学研究证实,表观基因组会受环境因素影响,改动DNA基因序列上的化学标签。 这些因素包括饮食、接触化学物质和药物等等。 例如,化学标签停止制造抑制肿瘤蛋白质的基因,就可能引发癌症。
有关表观遗传机制DNA序列上化学标签的分析同时发现,随着身体老化,细胞持续生长分裂,这些化学标签的数量和位置会出现明显变化,相较年轻细胞的表观基因组有很大的差异,该表达的基因沉默,不该表达的基因却开始活跃,细胞慢慢开始偏离原有角色,原来的皮肤组织细胞开始减慢分裂速度,而分裂后的细胞可能已经失去原有的表现,甚至发生异变, 无法正常修复环境的伤害,增加患病风险,一步步迈向死亡,这种现象在生物学上被称为「表观遗传紊乱」。
4. DNA 及细胞修复系统失灵
生存与繁衍是生物的基本需要,身体细胞会不断受损,要生存就需要进行修复,修复工作不仅限于修复DNA,还有细胞器和细胞膜等等。 当相关的蛋白质开始在DNA破损处修复的时候,假如负责细胞分裂的DNA复制酶同时来到破损点,几个蛋白质就会相互卡住。 大多数情况下,会优先进行繁衍工作,修复过程被迫中断,结果导致两个分裂后的细胞基因不能正常表达,甚至死亡。
因此,细胞基因程序内置一个协调机制,负责修复DNA的修复蛋白在没有破损发生的时候,与抑制分裂繁衍的基因结合,卡在这个基因上阻止转录,不让它表达。 当DNA某处出现损伤之后,这个蛋白在连锁反应下,脱离被它压住的抑制繁殖基因去修复DNA,这时候抑制繁殖基因就开始表达,生产相应蛋白质去阻碍DNA的复制暂停繁衍以及支持维修程序,当修复蛋白完成了修复工作,回来压住抑制繁殖基因让它不再表达,健康的细胞就又能繁殖了,这就是一个完整的生命回路。
然而这个机制并不完全可靠,跑出去修复DNA的修复蛋白在错综复杂的细胞迷宫里可能会迷路,细胞老化损伤越来越多之后,一直在忙碌地修复蛋白完成修复工作之后,未能回到之前正常时期该发挥抑制作用的岗位。 DNA基因序列的维修与复制工作无法协调的情况越来越多,就会出现该沉默的基因一直表达,该表达的基因继续沉默,细胞亦无法正常发挥自己的功能,例如干细胞不能分裂各种细胞,身体器官就会开始衰老。
基因的角色/抗衰老基因
在日常生活当中,应该尽量避免DNA遗传物质受到损害,减少接触紫外线、X射线或其他辐射,避免接触带毒性的有机化合物或其他化学物质。
注意日常饮食,尽量进食天然食物,以及含有抗氧化作用的蔬果等。 精制食物一般都会含有大量化学物质,对身体消化系统、循环系统、免疫系统以致细胞都会构成寻重压力,加速衰老过程。
抗衰老基因
细胞内部的自我修复能力受基因和表观遗传控制,青少年时期修复机制全力运作,过了生育和养育后代的年龄,也就是大约40岁之后,体内的修复蛋白开始减少或者失效,上文提及兼具修复细胞和抑制基因复制两种功能的修复蛋白因为过多的修复任务迷路了,基因和细胞内组织损伤导致基因开始胡乱表达。
细胞开始放任环境对自己的伤害,不再全力修复,我们就这样开始衰老,身体变弱,直到各种疾病将我们带走。 然而在我们衰老的时候,我们每个细胞里的基因所蕴含的遗传信息都没变,控制修复蛋白的基因其实一直都存在,只是因为表观基因组的变化令它好像是被关闭了或是缩小了,有办法把它再次激活吗?
过去30年,科学研究经已发现人体内有三组影响衰老过程和寿命的基因,可以通过控制这三组基因,改变衰老过程甚或逆转年龄。 生命基因可以被分为三组: mTOR, AMPK,SIR。
mTOR
mTOR (m: Mammal; TOR: Target of Rampamycin) 能够感应体内蛋白质及氨基酸水平,调节细胞生长。 当蛋白质水平上升,例如进食一块大牛扒之后,mTOR基因就会被激活和变得活跃,促进蛋白质合成,以供应能量推动细胞分裂和生长。
于 2013年,Dr. Matt Kaeberlein给予一只20 个月大的老鼠 ( 相当于一个 75 岁的人 ) 服用雷帕霉素 (Rampamycin),把老鼠体内的mTOR抑制 25%后,老鼠的平均寿命延长约 20%。 于 2021 年,他让中年狗只服用低剂量雷帕霉素,发现它们的心脏机能比之前更加强壮和年青,研究将继续跟进它们的寿命。
在身体缺乏足够营养时,mTOR机制会被抑制,减慢蛋白质合成来保存能量,同时通过自噬清除受损细胞和垃圾,重新利用营养物。 可是,我们不能单靠抑制mTOR来延长寿命,因为氨基酸和蛋白质不足会来一连串的副作用,例如免疫力下降、骨胳、肌肉及生育等问题。 减少蛋白质抑制mTOR机制,与维持身体健康状态必须取得平衡。
AMPK
AMPK存在于大部分生物的细胞中,主要功能是监察细胞的能量状态,一旦侦测到我们吸收的卡路里低于我们所需的水平时,它便会激活,中止细胞生长,开始转为燃烧体内脂肪,以维持我们的能量供应。 AMPK 基因启动,令细胞对胰岛素反应变得更加敏感,促进细胞将血液中的葡萄糖吸收,增强线粒体(mitochondria) 功能,让细胞有更稳定的能量供应。 研究证实,相对较低的血糖水平实际上对我们的身体有利,可以降低患上癌症、心脏病、心血管疾病的风险,同时延长寿命。
AMPK对mTOR有制衡作用,当AMPK启动,mTOR同时会被抑制,如上所述,身体就会启动自噬功能,积极清除受损细胞和代谢废物。 研究发现,老鼠在长期服用一种可激活 AMPK 的药物后,寿命增加约 15%。
减少热量吸收能够启动AMPK机制,但长时间限制饮食对我们来说是非常困难的。 长时间饥饿感可能引发情绪波动,降低新陈代谢率及免疫力下降容易令人容易疲劳和生病。 观乎都市人的生活形态,严格限制卡路里的摄取或者大量运动,相信有一定难度。
SIR
SIR – Sirtuins 基因,可算是最原始的生物基因之一,打从单细胞生物体内,就已经有它的踪影。 人类身体细胞内有七组 SIR 基因,分别生产七种对应的蛋白质,分布在细胞核、细胞质及线粒体之内,对DNA及细胞内其它组件的修复和保养,扮演非常关键的角色。
SIR 蛋白是一种修复蛋白,它会依附在抑制细胞DNA复制及细胞分裂的基因,担任一个「OFF」关制者的角色。 这里要清楚的是,SIR 蛋白与抑制分裂繁衍的基因结合,卡在这个基因上面阻止转录发生,相当于把它压住不让它表达。 换句话说,就是让细胞和DNA可以复制和分裂,进入生长繁殖机制。 当DNA某处出现损伤之后,这个蛋白就会在连锁反应下,脱离被它压住的抑制繁殖基因去到断裂的位置修复DNA ,这时候抑制繁殖基因就开始表达,产生相应蛋白去阻碍DNA的复制不让它繁衍。 这段时间,DNA的分裂工作和复制工作就会停顿,方便进行维修。 当修复工作完成,SIR蛋白又重回接合在刚才基因之上,让细胞重新进入生长繁殖机制。
细胞内部主要有两套运作机制,一是修复和保护模式,另一套是生长和繁殖模式。 SIR蛋白让细胞进入修复保护模式,以便对损毁进行修补,细胞恢复正常状态,然后由细胞进入生长繁殖模式。 每个人身体大约有30兆细胞,每天有多达数以百万计的DNA和细胞组件破损位置需要进行修复,面对庞大的维修需求,SIR蛋白基因需要生产大量的SIR蛋白,亦需要有足够的能量和原料进行工作,负担非常沉重。
另一方面,当身体面对逆境时,例如过热或过冷的环境,饥饿或身体受伤,以及其他威胁生存和安危的情况,SIR基因同样会变得活跃,让身体进入修复维护模式。 在许多调控衰老过程的功能上,SIR 基因亦扮演关键角色,包括调节细胞内节线粒体的生产 (mitochondrial biogenesis)、调节程序化的细胞凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy) 以便细胞物料的循环利用、刺激细胞核和线粒体之间的信号传导、抑制炎症等,因此SIR基因常被称为「长寿基因」。
实践健康长寿
- 为免DNA受到损伤,要使用防晒产品对抗紫外光带来的伤害,减少免接触X光或其他放射性物质,避免接触有毒化学物质、吸烟、或药物。
- 适当减少进食,研究指出,恰当地限制热量和蛋白质的摄取量,可以激活抗衰老基因,让身体进入保护修复模式,善用体内资源,清除代谢废物或老化细胞。
- 多做高强度体能锻炼,促进身体血液循环,刺激免疫系统,激活SIR基因,让身体更加专注修复和维护工作。
抗衰老的目的是延长我们健康的生命期 — 到我们100岁还能 眼不花,耳不聋,能吃,能喝,能跑,能跳,无慢性病痛折磨,做到老死而不是病死。