圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员表明，NMN 生物合成背后的酶 NAMPT 可逆转肥胖小鼠的代谢紊乱。
- NAMPT 是一种产生 NMN 的酶，它是增强代谢应激小鼠的脂肪（脂质）和糖（葡萄糖）平衡所必需的。
- 在糖尿病小鼠中，NAMPT 会增加产热——生物体燃烧卡路里以产生热量的代谢过程。
- 这些数据强调了 NAMPT 激活和 NMN 在肝细胞中的直接治疗作用，以模拟禁食的效果。
间歇性禁食和热量限制可改善小鼠和人类的新陈代谢和炎症。这就是为什么间歇性禁食和热量限制都被视为减轻衰老、营养过剩和神经退行性疾病等疾病的有希望的方法。热量限制通过激活代谢信号通路（包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 合成通路）来减轻衰老和心脏代谢疾病。
来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发表在《自然通讯》上，表明 NAMPT——一种合成 NAD+ 前体 NMN 所必需的酶——在肝脏中驱动了禁食反应的关键方面。一方面，肝细胞中缺乏 NAMPT 的小鼠在禁食期间表现出热调节缺陷，并对饮食诱导的葡萄糖不耐受敏感。另一方面，肝细胞中 NAMPT 水平的增加会诱导肥胖小鼠的脂肪褐变、改善葡萄糖平衡并减轻高血脂水平（血脂异常）。这项工作表明，调节肝细胞中的 NAD+ 水平可以潜在地减轻与禁食相关的疾病。
肝脏是代谢调节的核心
肝脏独特地位于来自消化系统的血液和被送回心脏以泵送到大脑、四肢和身体其他部位的血液之间的连接处。在这里，肝脏可以感知、协调和转换依赖于进食或缺乏（也称为禁食）的不同代谢状态。养分撤退对一个有机体，特别是对肝细胞来说，是一个适应或灭亡的命题。糖的缺乏迫使依赖于全身的脂肪分解，脂肪在肝脏中代谢。当这种情况发生时，肝脏需要做出几个关键的调整。NAD+ 合成统一了对营养受限肝脏中每种压力的适应性反应。因此，
肝脏 NAMPT 是禁食益处所必需的
在这项研究中，圣路易斯华盛顿医科大学的研究人员剖析了肝细胞中的 NAMPT 如何调节代谢平衡。Higgins 及其同事证明，肝脏 NAMPT 在禁食期间介导了一个关键的肝脏信号级联反应。该研究表明，禁食和葡萄糖转运抑制会上调肝脏中的 NAMPT，而肝脏特异性 NAMPT 缺乏会损害几个关键的空腹代谢过程。更具体地说，肝脏中缺乏 NAMPT 的小鼠表现出葡萄糖代谢缺陷，而病毒介导的肝脏 NAMPT 增加增强了饮食诱导和遗传肥胖模型中的产热和葡萄糖代谢。这些发现表明，肝脏 NAMPT 水平对于防止饮食引起的葡萄糖不耐受和引发禁食的代谢益处至关重要。
Higgins 及其同事发现，提高肥胖糖尿病小鼠的 NAMPT 水平会增加脂肪组织褐变标志物。脂肪组织（通常是白色）在生热活跃时会变成棕色，这意味着它在燃烧卡路里的同时会产生更多的热量。沿着这些思路，肝脏 NAMPT 升高的小鼠的产热水平高于对照组。提高肝细胞 NAMPT 会导致小鼠在光循环和暗循环期间增加热量产生和气体交换——在呼吸过程中更多的氧气和二氧化碳排出——而 NAMPT 缺失会导致暗循环热缺陷。数据表明，肝细胞 NAMPT 信号在调节能量控制时区分光周期和暗周期。
Higgins 及其同事得出结论，肝脏中的 NAMPT 在肝细胞中广泛禁食和葡萄糖转运抑制的下游发挥广泛的禁食模拟效应。这项研究表明，代谢疾病可以通过 NMN 在 NAD+ 生物合成水平上进行干预。肝脏中的 NAMPT 激活可能会对抗衰老、肥胖和其他空腹反应性疾病。有趣的是，有一些化合物可以激活 NAMPT，例如SBI-797812，它将 NAMPT 变成更有效地生成 NMN 的“超级催化剂”。值得注意的是，服用 SBI-797812 的小鼠肝脏 NAD+ 升高。据我们所知，这可能是长期以来备受追捧的奇迹禁食丸的基础。
