用烟酰胺单核苷酸 （NMN） 提高 NAD+ 水平可改善由朊病毒疾病引起的受损粒线体的清除缺陷，从而保护这些神经元免于细胞死亡。
Published: 2:29 p.m. PST Feb 24, 2022 | Updated: 10:49 am PST Mar 2, 2022
重大亮点
- 在一种被称为朊病毒病的罕见神经退行性疾病的小鼠细胞模型中，粒线体自噬–清除受损的粒线体–的功能受损。
- 在患有朊病毒病的神经细胞中补充NMN或尿石素A（UA）可明显恢复粒线体吞噬作用。
然而，只有NMN而不是UA能缓解朊病毒引起的粒线体损伤和功能障碍以及神经元细胞死亡。
由于 2003 年英国爆发”疯牛病”而引起公众关注的朊病毒病是一组可以感染人类和动物的慢性、致命的神经退行性疾病。 与许多其他神经退行性疾病一样，尤其是那些与年龄相关的疾病，朊病毒疾病——或传染性海绵状脑病 （TSEs）——涉及错误折叠的蛋白质，如阿尔茨海默病和帕金森病，通常受到神经元体持续积累的影响。
来自中国北京的中国农业大学的研究人员Li及其同事表明，两种促进NAD+的化合物可以保护朊病毒病的神经元免于死亡。 发表在学术期刊《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease）上的研究显示，NMN和尿素A通过诱导有丝分裂–清除受损粒线体的过程，改善了朊病毒病神经元的健康粒线体库。 这些发现表明，像这些促进NAD+的刺激有丝分裂的化合物可以成为治疗朊病毒疾病的介入措施。
受损的粒线体可能使朊病毒病持续存在
“朊病毒”这个名称是指异常的、致病的因子，它们是可传播的，并且会导致特定的正常细胞蛋白（称为朊病毒蛋白）的不正确折叠，这种蛋白在大脑中很普遍。 朊病毒疾病，如克雅氏病，可能自发发生、遗传或通过接触受感染的组织传播，例如在移植过程中或食用受污染的肉类。
虽然目前正在研究这些正常朊病毒蛋白的作用，但众所周知，朊病毒蛋白的异常折叠会导致脑损伤和疾病的典型体征和症状。 朊病毒病已被证明会导致人格改变、焦虑、抑郁和记忆力减退，通常在几个月内，许多人会陷入昏迷。 朊病毒疾病通常进展迅速并且总是致命的，但这种快速的神经变性是如何发生的仍然有点神秘。
神经元中受损粒线体的持续积累与衰老和神经退行性疾病有关，包括朊病毒病。 粒线体自噬是细胞内粒线体质量控制途径之一，可以选择性地去除受损粒线体，这可能与朊病毒病中受损粒线体的积累有关。 许多研究报告了 PINK1-parkin 依赖性粒线体自噬通路在神经元中的重要性：PINK1-parkin 形成了一种信号转导通路，可标记受损的粒线体以进行消除。
（McLelland et al.， 2014 | The EMBO Journal） Parkin 和 PINK1 在调节粒线 体质量控制中起作用。 作为对粒线体应激的反应，Parkin诱导粒线体囊泡的 PINK1 依赖性形成，这些囊泡靶向称为溶酶体的细胞结构，这些细胞结构包裹着货物进行降解。 这个过程称为粒线体自噬。
NAD+ 促进剂改善朊病毒病神经元细胞的线粒体自噬
由于粒线体损伤是神经元损伤的早期指标，因此发现粒线体自噬缺陷与粒线体损伤之间的关联对于朊病毒疾病的早期预防具有重要意义。 在这项研究中，Li 及其同事研究了朊病毒疾病细胞模型中受损的粒线体积累。 对于该模型，北京的研究小组用一种影响朊病毒的有毒蛋白质片段感染小鼠的神经元细胞，称为朊病毒蛋白 106-126 （PrP106-126）。
这种介入导致大量细胞死亡，使活力降低50-60%。 此外，粒线体明显碎片化，表明严重的粒线体损伤，PINK1-Parkin 介导的粒线体自噬已失效且几乎不活跃。 但是当用 NMN 治疗时，朊病毒模型神经元细胞被保护免于死亡。 相比之下，UA不能显著减轻 PrP106-126 诱导的细胞死亡。
当Li及其同事对朊病毒模型的神经元细胞进行基因操作以产生过量的 Pink1 和 Parkin 时，粒线体自噬缺陷得到缓解。 同样，补充两种粒线体自噬诱导剂，烟酰胺单核苷酸（NMN）或尿石素A （UA），显著刺激 PINK1-Parkin 介导的粒线体自噬。 然而，与 NMN 相比，UA 并不能缓解朊病毒引起的粒线体断裂和功能障碍。
（Li et al.， 2022 | Cell Death & Disease） 用 NMN 而非尿石素 A 激活粒线体自噬可减轻模拟朊病毒病的神经元中的细胞死亡。 Li 及其同事测试了 NMN 和尿石素 A （UA） 对有或没有被朊病毒致病剂 （PrP106-126） 感染的神经元细胞中粒线体碎片和细胞活力的影响。
为什么是NMN 而非尿石素可以保护朊病毒病神经元免于死亡？
Li 及其同事表明，受朊病毒病影响的细胞具有严重的粒线体断裂和功能障碍。 粒线体自噬激活剂 NMN 在朊病毒病细胞模型中激活 PINK1-Parkin 介导的粒线体自噬并恢复粒线体形态和功能，从而减轻 PrP106-126 诱导的神经元细胞死亡。 NMN 的治疗效果也被报道在其他疾病中，例如与过早衰老相关的共济失调性毛细血管扩张症和与高血压相关的中风。
另一方面，虽然 UA 激活了粒线体自噬，但它并不能减轻受朊病毒影响的细胞受损的粒线体碎片。 产生的细胞只剩下很少的功能性粒线体供 UA 发挥作用。 这就是为什么北京的研究人员认为补充 UA 并不能减轻朊病毒病引起的神经元死亡。 UA不能缓解由PrP106-126引起的粒线体断裂和功能障碍，最终导致细胞死亡和活力下降，这是一个有趣的现象。
NMN和UA激活粒线体自噬的不同机制需要进一步研究，这可能有助于我们找到治疗克雅氏病等朊病毒疾病的精确靶点。 由于在其他疾病（如阿茨海默病和帕金森病以及心肌病）中已经报道了这种粒线体自噬途径的缺陷，因此粒线体自噬激活剂可能具有广泛的治疗潜力。 不同的粒线体自噬激活剂可能更好地治疗特定疾病，因此需要筛选在每种特定疾病背景下促进细胞健康和活力的粒线体自噬激活剂。
参考文献：
Li J, Lai M, Zhang X, Li Z, Yang D, Zhao M, Wang D, Sun Z, Ehsan S, Li W, Gao H, Zhao D, Yang L. PINK1-parkin-mediated neuronal mitophagy deficiency in prion disease. Cell Death Dis. 2022 Feb 18; 13(2):162. doi: 10.1038/s41419-022-04613-2. PMID: 35184140.
文章来源 ：
https://www.nmn.com/news/nmn-neurodegenerative-disorder
