清华大学新研究 2023 1.23发表于Oncogene | NMN可抑制三阴性乳腺癌生长和转移

2020年，全球女性乳腺癌新发病例达到了226万例，已经超过肺癌，成为全球最常见的癌症[1]。乳腺癌根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子2 (HER2)的不同，可分为多种类型[2]。不同类型的乳腺癌需要采用不同的治疗方法，例如ER阳性的乳腺癌通常会用内分泌治疗来治疗。

在所有乳腺癌中，ER、PR、HER2均为阴性的三阴性乳腺癌(TNBC)最为难治，占乳腺癌病例数的15%。由于ER、PR、HER2受体均为阴性，缺少治疗弱点，通常的治疗方法不起效，化疗是为数不多的选择之一。

相对于其他类型的乳腺癌，TNBC转移的可能性更大，易于早期复发，总生存期较短，因此需要新的治疗方法来治疗TNBC。

之前的研究表明，NAD+代谢与癌症有关，对肿瘤的形成和转移发挥关键作用[3]。此外，NAD+还是sirtuins和PARPs的底物，在不同的细胞和组织环境中，sirtuins和PARPs可以发挥致癌或抑癌作用。

为了了解NAD+代谢在TNBC中的作用，清华大学罗永章教授团队进行了研究，并将成果发表在顶尖期刊《Oncogene》上。他们发现，NMN可以抑制小鼠TNBC肿瘤的生长和转移，显著提高小鼠患癌后的生存期，或许是治疗乳腺癌的潜在方法。

NMN可以延缓乳腺癌的生长和扩散

并延长小鼠的生存期

为了诱发三阴性乳腺癌（TNBC），研究人员在NCG小鼠的腹股沟乳腺脂肪垫中注射了HCC1937癌细胞。随后，每天给小鼠注射500mg/kg的NMN，48天后发现，NMN组小鼠的肿瘤体积比对照组小10%。

此外，H&E染色显示，NMN组小鼠的肺部转移面积较小，这表明NMN可以明显抑制TNBC肿瘤的生长和转移。研究人员还发现，NMN组小鼠的平均寿命延长了15%，说明NMN可以通过抑制癌细胞的增殖，提高TNBC发病后小鼠的生存期。

NMN可以激活SIRT1 抑制癌细胞转移NMN是NAD+的前体，可以显著增加NAD+水平，从而激活长寿蛋白SIRT1。SIRT1负责修复DNA并消除细胞中的活性氧（ROS），因此，研究团队推测NMN抗乳腺癌的益处源自于激活SIRT1。通过检测发现，TNBC肿瘤中的SIRT1水平要低于正常人乳腺上皮细胞，这进一步支持了研究人员的推测。为了验证这一假设，研究人员敲除了SIRT1的相关基因，并发现缺少这一蛋白后，NMN无法抑制TNBC的转移和生长，这说明NMN的确可以通过激活SIRT1来抑制癌症转移。研究人员进一步研究了SIRT1抑制肿瘤的机制，并发现与SIRT1减少p66Shc的磷酸化和乙酰化有关。

总结来看

 

这项研究发现，NMN可以通过激活SIRT1，抑制三阴性乳腺癌的生长和转移，延长癌症患者的生存期。有趣的是，在体外研究中，添加NMN并不会影响HCC1937癌细胞的增殖。研究人员认为，NMN还可能增强免疫细胞的抗癌反应，从而抑制肿瘤生长。早期研究发现，使用较低剂量（250毫克/千克/天）的NMN对肿瘤无影响，这意味着NMN的抗癌效果与剂量有关。需要注意的是，以上研究仅针对乳腺癌进行，因此只能说高剂量的NMN可能具有抑制三阴性乳腺癌的潜力。至于NMN是抗癌还是促癌，仍存在争议。正如开头所述，在不同的细胞和组织中，NMN的作用也是不同的。根据目前已有的证据，癌症患者最好不要使用NMN。要想真正将NMN用于治疗人类三阴性乳腺癌，需要进行更多、更高水平的临床研究。

 

参考文献

[1] Sung, Hyuna et al. “Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.” CA: a cancer journal for cliniciansvol. 71,3 (2021): 209-249. doi:10.3322/caac.21660[2] Harbeck, Nadia, and Michael Gnant. “Breast cancer.” Lancet (London, England) vol. 389,10074 (2017): 1134-1150. doi:10.1016/S0140-6736(16)31891-8[3] Xie, Na et al. “NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential.” Signal transduction and targeted therapy vol. 5,1 227. 7 Oct. 2020, doi:10.1038/s41392-020-00311-7

[4] Jiang, Yi et al. “NAD+ supplementation limits triple-negative breast cancer metastasis via SIRT1-P66Shc signaling.” Oncogene, 10.1038/s41388-023-02592-y. 23 Jan. 2023, doi:10.1038/s41388-023-02592-y