歐洲新研究：用 NMN 恢復 NAD+ 可挽救免疫細胞抗B型肝炎的功能
Published: 10:01 am PST Mar 28, 2023 | Updated: 6:31 p.m. PST Mar 28, 2023
重大亮點
- 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的前體 NMN 可提高B型肝炎病毒特異性免疫細胞（CD8 T 細胞）的抗病毒活性。
- 功能受損的衰竭B型肝炎特異性 CD8 T 細胞表現出高水平的 DNA 損傷和 DNA 修復機制的缺陷 。
- 在耗盡狀態下，CD8 T 免疫細胞顯示出更高的消耗 NAD+ 的 CD38 酶水平和更低的抗病毒蛋白產量。
對於大多數感染者來說，B型肝炎通常會在六個月內消退，但由於 CD8 T 細胞耗竭，可能會出現不會消失的慢性B型肝炎。 CD8 T 細胞耗竭是由於高水平暴露於 B型肝炎病毒等病原體，引發 T 細胞 DNA 損傷和功能失調的抗病毒反應。 確定 CD8 T 細胞耗竭背後的細胞過程有助於開發慢性B型肝炎的治療方法。一些研究人員最近提出，NAD+ 耗竭是 T 細胞耗竭的基礎。
Fisicaro 及其來自義大利帕爾馬大學的同事在學術期刊《肝臟病學期刊》(Journal of Hepatology)上，證明用 NMN 介入 B型肝炎病毒特異性 CD8 T 細胞可提高其抗病毒蛋白（細胞因子）的產生。 發現耗盡的B型肝炎特異性 CD8 T 細胞具有高水平的 DNA 損傷以及功能失調的 DNA 修復機制。 該研究的結果表明，NMN 和/或 CD38 抑製劑可用於改造耗盡的 T 細胞，以抵禦慢性B型肝炎以及其他潛在的病毒感染。
NMN 恢復免疫細胞抗病毒激活
由於 Fisicaro 及其同事假設用 NMN 恢復 NAD+ 水平可以修復耗盡的 CD8 T 細胞，因此他們從慢性 B型肝炎患者中分離出這些免疫細胞進行測試。 用 NMN 介入後，細胞表達了更多的抗病毒細胞因子，特別是細胞因子乾擾素γ (IFN-) 增加了 2.7 倍，表明 NMN 恢復了 CD8 T 細胞的抗病毒特性。
(Montali et al., 2023 | Journal of Hepatology) NMN 恢復免疫細胞抗病毒細胞因子的產生。 與單獨使用B型肝炎病毒蛋白（灰色條）相比，使用 NMN 和B型肝炎病毒蛋白（黑色條）進行免疫細胞治療後，X 軸上列出的細胞因子顯著增加。 Med + Pep= 具有病毒肽刺激的細胞培養基； Med + Pep + NMN= 具有病毒肽刺激和 NMN 的細胞培養基
為了檢查慢性 B型肝炎感染中伴隨 T 細胞衰竭的細胞損傷，Fisicaro 及其同事比較了 B型肝炎特異性 T 細胞與流感 (FLU) 特異性 T 細胞的 DNA 損傷。 研究人員在 B型肝炎特異性 T 細胞中發現明顯更多的 DNA 損傷。 他們還發現，與 流感特異性 T 細胞相比，用 DNA 損傷誘導分子（依托泊苷）來介入細胞會引發 DNA 損傷反應降低的趨勢。 由於 PARPs 介導的 DNA 損傷反應會需要 NAD+，因此該數據表明，NAD+ 缺乏與 B型肝炎特異性 CD8 T 細胞衰竭中更高水平的 DNA 損傷有關。
(Montali et al., 2023 | Journal of Hepatology) B型肝炎特異性 CD8 T 細胞具有高水平的 DNA 損傷和對 DNA 損傷分子（依托泊苷）的弱 DNA 損傷反應。 左）與流感特異性 CD8 T 細胞 (FLU HEALTHY) 相比，B型肝炎特異性細胞 (HBV CHRONIC) 表現出更高水平的 DNA 損傷標記物 (phosphoH2AX)。 右圖）與 流感特異性免疫細胞（FLU HEALTHY）相比，用於誘導 DNA 損傷的分子（依托泊苷）在B型肝炎特異性免疫細胞（HBV CHRONIC）中引起 DNA 損傷反應較低的趨勢，表明 DNA 修復所需的 NAD+ 較低 .
為了進一步探索用 NMN 補充 NAD+ 如何改善耗盡的 CD8 T 細胞抗病毒細胞因子的產生，Fisicaro 及其同事測量了消耗 NAD+ 的 CD38 酶的高水平與細胞因子水平的關係。 他們測量了一種主要細胞因子——IFN-——並發現高 CD38 酶水平與低 IFN- 水平相關。 這些數據提供了高 CD38 酶水平可導致抗病毒細胞因子產生降低的證據。 這也使低 NAD+ 水平在慢性 B型肝炎病理學中發揮重要作用的斷言變得可信，因為高 CD38 水平理論上會降低細胞 NAD+。
(Montali et al., 2023 | Journal of Hepatology) 較高的免疫細胞 CD38 酶水平與較低的抗病毒細胞因子水平相關。 CD38 (%CD38hi) 升高的免疫細胞百分比較高與表達抗病毒細胞因子 IFN- (%IFN-+) 的可能性較低有關。
Fisicaro 及其同事說：“我們的數據顯示，在 [慢性B型肝炎] 患者的 [B型肝炎病毒] 特異性 CD8 T 細胞中，DNA 修復機制的激活有限，DNA 損傷增加。” “這強烈表明消耗 NAD 的酶，尤其是過度表達的 CD38，可能在 NAD 消耗中發揮關鍵作用。 通過補充 NMN 重建許多相互關聯的細胞內功能表明 NAD+ 耗竭可能是 T 細胞耗竭的重要決定因素。”
NMN 可能會在多種類型的感染中改造免疫細胞
該研究提供的證據表明，B型肝炎病毒會觸發更高的 CD38 酶激活，從而導致更低的 NAD+ 水平。 由於像 PARPs 這樣的 DNA 修復機制需要 NAD+ 才能發揮作用，這可能有助於解釋為什麼精疲力竭的B型肝炎病毒特異性 T 細胞具有更多的 DNA 損傷。 這也有助於解釋為什麼 DNA 修復機制在耗盡的B型肝炎特異性 CD8 T 細胞中效果不佳。
用 NAD+ 前體 NMN 來介入 CD8 T 免疫細胞可以恢復抗病毒細胞因子的產生，這表明 NAD+ 的補充可以重建它們的功能。 NMN 改造免疫細胞功能的能力支持 NAD+ 耗竭導致 CD8 T 細胞耗竭和功能障礙。 未來應該繼續探索 NMN 是否對其他類型感染中耗盡的 CD8 T 細胞產生有益作用。 如果 NMN 可以在其他感染中恢復耗盡的 T 細胞，那麼 NAD+ 可能也會使免疫細胞更容易抵抗其他類型的感染。
參考文獻
Montali I, Berti CC, Morselli M, Acerbi G, Barili V, Pedrazzi G, Montanini B, Boni C, Alfieri A, Pesci M, Loglio A, Degasperi E, Borghi M, Perbellini R, Penna A, Laccabue D, Rossi M, Vecchi A, Tiezzi C, Reverberi V, Boarini C, Abbati G, Massari M, Lampertico P, Missale G, Ferrari C, F文章icaro P. Deregulated intracellular pathways define novel molecular targets for HBV-specific CD8 T cell reconstitution in chronic hepatitis B. J Hepatol. 2023 Mar 7:S0168-8278(23)00167-8. doi: 10.1016/j.jhep.2023.02.035. Epub ahead of print. PMID: 36893853.
文章來源
https://www.nmn.com/news/new-european-study-restoring-nad-with-nmn-rescues-immune-cell-function-in-hepatitis-b-patients
