NAD+补充剂联合PD-L1抗体为免疫治疗耐药性肿瘤提供了一种新的治疗策略
NAD +代谢驱使肿瘤逃避免疫反应，但提高NAD +水平可提高抗癌治疗的功效。
Published: 12:30 p.m. PST Nov 16, 2020 | Updated: 4:30 p.m. PST Nov 11, 2020
NAD +是细胞功能和健康的重要分子，在营养物质如何产生能量以及细胞内信息如何传播等方面起着关键作用。 研究显示，在人类癌症中，细胞内NAD +产量增加（生物合成），在癌症的发生、发展和复发中起关键作用。 然而，NAD +代谢（即产生，加工和使用NAD +的化学反应）如何通过逃避机体的免疫反应而在调节肿瘤进程中所起的作用，目前尚不清楚。
最近，来自中国上海第二军医大学的Wang和同事在学术期刊《细胞代谢》（Cell Metabolism） 中发表了一项研究成果，他们为细胞内NAD +合成促进肿瘤进展的细胞机制提供了证据。 他们的实验表明，补充NAD +的前驱物NMN可以提高NAD +水平，并提高免疫疗法（一种有助于免疫系统抵抗肿瘤的癌症治疗方法）对抗肿瘤治疗的有效性。
在他们的研究中，研究人员提供了来自小鼠的实验证据，表明NAD +生物合成途径中关键酶NAMPT的水平降低，导致攻击CD8 + T细胞的白细胞活化增强。 这些T细胞的活化促进了它们对抗肿瘤的功能。 NAMPT酶水平的降低伴随着NAD +细胞水平的降低，表明NAD +代谢控制着CD8 + T细胞抵抗肿瘤的功能。
他们的数据还表明，NAD +代谢可通过促进癌细胞PD-L1上的蛋白质水平来驱使肿瘤逃离免疫系统。 癌细胞表面上的PD-L1通过与T细胞（一种淋巴细胞，在免疫反应上扮演重要角色）表面上称为PD-1的受体结合而抑制T细胞的功能。 癌细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1之间的相互作用导致T细胞衰竭，这使T细胞结合过多异物而失去杀死癌细胞的能力，从而逃避了对癌细胞的免疫反应。 研究小组随后发现，肿瘤细胞中更多的NAMPT与癌细胞表面上较高水平的PD-L1蛋白相关，并且免疫反应中肿瘤逃逸的可能性更高。
（Lv et al.， 2020 | Cell Metabolism） NAD+ 代谢控制肿瘤细胞逃避免疫反应。 较高水平的NAMPT酶促进NAD +生物合成，从而触发称为NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1轴的细胞级联反应，从而促进癌细胞表面PD-L1蛋白的水平升高。 本质上，细胞级联反应促进称为IRF1的蛋白质与编码PD-L1的DNA区域的结合，从而在肿瘤细胞表面诱导更高水平的PD-L1蛋白质水平。 PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合，导致T细胞衰竭，T细胞功能丧失，随后肿瘤细胞逃避免疫反应。
此外，研究人员的结果表明，补充NMN来提升细胞中NAD +的水平可以增强基于抑制PD-L1功能以增强免疫系统之疗法的效果。 这是因为较高的NAMPT表达水平可以预测此疗法有更好的疗效，因为是由于NAMPT在细胞中NAD +合成中的作用促进了PD-L1在肿瘤细胞表面的呈递（在免疫反应过程中，将抗原物质提呈给T细胞）。 当该小组向培养皿中的小鼠癌细胞补充NMN时，他们发现这种NAD +补充方法使肿瘤对免疫疗法敏感。 科学家将这种补充了NMN的肿瘤与称为PD-L1抗体的免疫系统蛋白成分作为抗癌疗法进行了治疗，该疗法显著抑制了肿瘤的进展。
(Lv et al., 2020 | Cell Metabolism) NMN介入增強免疫療法對抗癌症的效果。NMN介入顯著增強了PD-L1抗體（免疫系統的蛋白質成分）的抗癌作用。
這項研究闡明了NAD +代謝在調節腫瘤免疫逃逸中的作用，其中升高的NAD +水平促進了PD-L1蛋白在腫瘤細胞上的呈遞以及隨後的免疫細胞衰竭。 而且，結果表明，透過NMN增加NAD +水平可以增強腫瘤對癌症免疫療法的敏感性。
（Lv et al.， 2020 | Cell Metabolism）通过补充 NMN 增加 NAD+ 水平可提高肿瘤对于癌症治疗的敏感性。 较低水平的NAD +导致肿瘤细胞上呈现较低水平的PD-L1蛋白，并且对免疫疗法不敏感。 补充NAD +会增加细胞中NAD +和PD-L1蛋白的存在，从而增强对抗免疫疗法的敏感性。
Wang及其同事在报告中说：“ NAD +补充剂与PD-L1抗体联合提供了一种针对肿瘤之免疫治疗的新颖治疗策略。 ”
他们仍然在动物肿瘤细胞中进行了这项研究，而动物肿瘤细胞只能部分概括人类肿瘤的病理生理。 NAD +补充剂与PD-L1结合是否可作为治疗策略，需要在人类临床试验中进行验证。
参考文献：
Lv H, Lv G, Chen C, Zong Q, Jiang G, Ye D, Cui X, He Y, Xiang W, Han Q, Tang L, Yang W, Wang H. NAD+ Metabolism Maintains Inducible PD-L1 Expression to Drive Tumor Immune Evasion. Cell Metab. 2020 Nov 9. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.10.021
文章来源 ：
https://www.nmn.com/news/nad-metabolism-promotes-tumor-development-and-sensitivity-to-anti-cancer-therapy
