治疗可恢复血管生长、肌肉活力、增强衰老动物的运动耐力
罗杰·科恩伯格博士
俗话说，人如动脉一样老，那么逆转血管老化能否成为恢复青春活力的关键？
根据哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究，至少在老鼠身上，答案似乎是肯定的。
这项研究于 3 月 22 日发表在 细胞、 确定了血管衰老背后的关键细胞机制及其对肌肉健康的影响，并已成功逆转动物的这一过程。
研究结果指出了肌肉和血管之间发生的正常串扰中的一个故障，并保持了两个组织的健康。
利用体内天然存在的两种分子的合成前体，科学家们还成功地逆转了衰老小鼠的血管死亡和肌肉萎缩，在此过程中提高了它们的运动耐力。
研究小组表示，这项成就为确定人类相关疗法铺平了道路。
“我们发现了一种方法，通过增加天然存在的分子在血管中的存在来逆转血管衰老。增强对运动的生理反应的身体，”研究高级研究员 大卫 辛克莱 说，他是哈佛医学院遗传学系教授和联合主任。哈佛医学院的 Paul F. Glenn 衰老生物学中心。
“这种方法可以刺激血管生长，增强小鼠的耐力和耐力，并为人类治疗以解决血管老化引起的一系列疾病奠定了基础，”辛克莱尔补充道，他也是美国大学的教授澳大利亚悉尼的新南威尔士医学院。
研究人员警告说，由于生物学存在重大差异，许多有希望的小鼠治疗方法对人类的效果并不相同。然而，实验结果非常引人注目，足以促使研究团队在人类身上进行实验。辛克莱说，安全性临床试验已经在进行中。
和我们的血管一样古老
Sinclair 和他的团队着手解开生物学必然性之一背后的机制：衰老。
随着年龄的增长，我们变得虚弱无力。一系列生理变化——一些微妙的，一些戏剧性的——促成了这种不可避免的衰退。我们细胞内部究竟发生了什么导致导致衰老的生物变化？这是一个困扰辛克莱和团队多年的问题。
随着年龄的增长，我们最小的血管会枯萎和死亡，导致血流减少，器官和组织的氧合受损。血管老化是造成一系列疾病的原因，例如心脏和神经系统疾病、肌肉损失、伤口愈合受损和整体虚弱等。科学家们已经知道，流向器官和组织的血流减少会导致毒素积聚和低氧水平。排列血管的所谓内皮细胞对血管的健康和生长至关重要，这些血管为器官和组织提供富含氧气和营养丰富的血液。但随着这些内皮细胞老化，血管萎缩，新血管无法形成，流向身体大部分部位的血流量逐渐减少。这种动态在肌肉中尤为显着，因为这些肌肉有大量血管化并依赖于强大的血液供应来发挥作用。
随着年龄的增长，肌肉开始萎缩和变弱，这种情况被称为肌肉减少症。这个过程可以通过定期锻炼来减慢，但逐渐地，即使是锻炼也无法有效延缓这种减弱
Sinclair 和团队想知道：究竟是什么减少了血液流动并促成了这种不可避免的衰退？为什么连运动都失去了维持肌肉活力的保护力？这个过程是可逆的吗？
在一系列实验中，研究小组发现，随着内皮细胞开始失去一种称为 sirtuin1 或 SIRT1 的关键蛋白质，血流减少。先前的研究表明，SIRT1 可以延缓酵母和小鼠的衰老并延长寿命。
SIRT1 的丢失反过来又是由 NAD+ 的丢失引起的，NAD+ 是一个多世纪前发现的蛋白质相互作用和 DNA 修复的关键调节因子。 Sinclair 和其他人之前的研究表明，随着年龄的增长也会下降的 NAD+ 会增强 SIRT1 的活性。
激动人心的谈话
研究表明，NAD+ 和 SIRT1 提供了一个关键界面，使血管壁中的内皮细胞和肌肉细胞之间能够进行对话。
具体来说，实验表明，在年轻的小鼠肌肉中，SIRT1 信号被激活并产生新的毛细血管，这是体内最小的血管，为组织和器官提供氧气和营养。然而，研究发现，随着 NAD+/SIRT1 活性随着时间的推移而减少，血液流动也会减少，从而导致肌肉组织缺乏营养和缺氧。
确实，当研究人员在年轻小鼠的内皮细胞中删除 SIRT1 时，他们观察到与具有完整 SIRT1 的小鼠相比，毛细血管密度和毛细血管数量显着减少。内皮细胞缺乏 SIRT1 的小鼠运动耐量差，只能跑到 SIRT1 完好的小鼠跑过的距离的一半。
为了确定 SIRT1 在运动诱导的血管生长中的作用，研究人员观察了 SIRT1 缺陷小鼠对运动的反应。经过一个月的训练后，与内皮细胞中具有完整 SIRT1 的同龄小鼠相比，SIRT1 缺陷小鼠的后腿肌肉在运动中形成新血管的能力显着降低。
已知运动诱导的血管形成是响应肌肉在紧张状态下释放的刺激生长的蛋白质而发生的。然而，研究发现，SIRT1 似乎是将生长因子信号从肌肉传递到血管的关键信使。
实验表明，缺乏 SIRT1 的内皮细胞对运动肌肉释放的刺激生长的蛋白质不敏感。
“就好像这些细胞对肌肉发出的信号充耳不闻， ”辛克莱说。
他补充说，这一观察结果解释了为什么与年龄相关的 SIRT1 缺失会导致肌肉萎缩和血管死亡。
因为实验揭示了 SIRT1 在运动中的关键作用诱导血管形成，研究人员想知道提高 SIRT1 水平是否会刺激血管生长并避免肌肉萎缩。
吃药吗？
科学家们将目光投向了 NAD+，这是一种在许多生命形式中都保存下来的分子，已知会随着年龄的增长而衰退，此前已证明可刺激 SIRT1 的活性。
“我们推断 NAD+ 水平下降会降低 SIRT1 活性，从而干扰衰老小鼠生长新血管的能力，”研究第一作者 阿比鲁普达斯 说，他进行了在辛克莱实验室担任博士后研究员，目前是哈佛医学院遗传学访问学者和南新威尔士大学医学院博士后研究员。
为了验证这一前提，科学家们使用了一种名为 NMN 的化合物，它是一种 NAD+ 前体，先前已显示在修复细胞 DNA 和维持细胞活力方面发挥作用
在实验室培养皿实验中，来自用 NMN 治疗的人和小鼠的内皮细胞显示出增强的生长能力并减少了细胞死亡。
接下来，研究小组将 NMN 给予一组 20 个月大的小鼠超过两个月老——大约相当于人类的 70 岁。 NMN 治疗使毛细血管的数量和毛细血管密度恢复到年轻小鼠的水平。肌肉的血流量也增加，明显高于未接受 NMN 的同龄小鼠的肌肉血流量。
然而，最显着的效果出现在衰老小鼠的运动能力上。研究显示，与未经治疗的小鼠相比，这些动物的运动能力提高了 56% 到 80%。接受 NMN 治疗的动物平均能跑 430 米或约 1,400 英尺，而未经治疗的同类动物平均能跑 240 米或 780 英尺。
为了了解 NMN 的效果是否可以进一步增强，研究人员在治疗方案中添加了第二种化合物。该化合物氢硫化钠 (NaHS) 是硫化氢的前体，它还可以提高 SIRT1 的活性。
一组 32 个月大的小鼠（大致相当于人类 90 岁）接受联合治疗 4 周后，平均能够跑的时间是未治疗小鼠的两倍。相比之下，仅用 NMN 治疗的小鼠比未治疗的动物平均跑得更远 1.6 倍。
“这些老鼠真的很老，所以我们发现联合治疗使它们的跑步能力翻了一番，这简直是令人着迷，”该研究的合著者、哈佛大学陈曾熙公共学院遗传学和复杂疾病副教授 James Mitchell 说健康。由 Mitchell 领导并发表在同一期Cell 上的研究还发现硫氢化钠可以增加小鼠肌肉中的血管形成。
有趣的是，NMN 治疗并没有改善血管密度和久坐不动的年轻小鼠的运动能力。然而，它确实促进了已经定期锻炼一个月的年轻小鼠的血管形成和运动能力。
“这一观察结果强调了这样一种观点，即年龄在血管和肌肉之间的相互作用中起着至关重要的作用，并且指出 NAD+ 和 SIRT1 的损失是中年之后失去运动效果的原因，”Das 说。
研究人员表示，他们的研究结果可能为治疗进步铺平道路，这些进步为数百万无法定期进行体育锻炼的老年人带来希望。
“即使你是一名运动员，你最终也会拒绝，”辛克莱说。 “但还有另一类人——那些坐在轮椅上或行动不便的人呢？”
该团队的最终目标是复制这些发现，并最终转向开发基于 NMN 的小分子药物，以模拟运动的效果——增强肌肉和其他组织的血液流动和氧合。研究小组表示，此类疗法甚至可能有助于组织受损的血液供应和氧气损失器官的新血管生长，这是心脏病发作和缺血性中风的常见情况。
新血管形成——形成新血管——研究人员表示，应谨慎治疗，因为血液供应增加可能会无意中助长肿瘤生长。
“如果您已经患有肿瘤，您最不想做的事情就是为肿瘤提供额外的血液和营养，”该研究的合著者、新南威尔士大学医学院的 林赛吴 说医学科学。
Sinclair 和 Wu 指出，作为当前研究的一部分进行的实验没有提供证据表明用 NMN 治疗会刺激用化合物治疗的动物的肿瘤发展
共同研究人员包括 George Huang、Michael Bonkowski、Alban Longchamp、Catherine Li、Michael Schultz、Lynn-Jee Kim、Brenna Osborne、Sanket Joshi、Yuancheng Lu、Jose Humberto、Trevine-Villareal、Myung-Jin Kang、Tzong- tyng Hung、Brendan Lee、Eric Williams、Masaki Igarashi、James Mitchell、Nigel Turner、Zolt Arany 和 Leonard Guarente。
这项工作得到了格伦医学研究基金会的支持（赠款 RO1 AG028730 和 RO1 DK100263），和美国国立卫生研究院/国家心肺血液研究所（授予 RO1 HL094499）。
相关披露：
Sinclair 和 Wu 是授权给 Metro International Biotech、JumpStart Fertility、Vium、Life Biosciences 和 Liberty Biosecurity 的专利的顾问和发明人。 Sinclair 是 EdenRoc Sciences、Arc Bio、Segterra、Animal Biosciences、Senolytic Therapeutics、Spotlight Biosciences 和 Continuum Biosciences 的顾问。 Wu 是 Intravital 和 JumpStart Fertility 的顾问。 Bonkowski 是 Metro International Biotech 的顾问。 Sinclair 是信托委员会的成员，并拥有 EdenRoc Sciences、Arc Bio、Segterra、Metro International Biotech、Liberty Biosecurity、Animal Biosciences、Life Biosciences、Senolytic Therapeutics、Spotlight Biosciences 和 Continuum Biosciences 的股权。他是 EdenRoc Sciences、Arc Bio、Metro International Biotech、Liberty Biosecurity、Life Biosciences 和 Spotlight Biosciences 的联合创始人。 Guarente 是 Segterra、Sebelius 和 Elysium Health 的顾问。 Das、Wu 和 Sinclair 作为发明人已提交临时专利申请
参考：https://hms.harvard.edu/news/rewinding-clock
