血压升高和中风倾向的大鼠 NAD+ 水平降低
By Jonathan D. Grinstein, Ph.D. Published: 11:38 am PST Mar 22, 2021 | Updated: 1:57 p.m. PST Mar 30, 2021
重大亮点
- 在喂食高盐饮食的大鼠中，有缺陷的细胞回收过程有利於与高血压相关的自发性中风。
- NMN 治疗逆转了这些过程，以防止这些啮齿动物发生中风。
中风是导致死亡和残疾的主要原因，并且具有一系列风险因素，包括我们的基因构成和生活方式会增加高血压的形成。 迄今为止，这种疾病还没有有效的治疗方法，因此弄清楚高血压如何使人们容易引发中风可能会改善其预防和治疗策略。 尽管有迹象表明细胞的再循环过程（称为自噬）在高血压相关中风的发展中所起的作用，但这种关联性仍不清楚。
罗马大学的 Forte 及其同事在 学术期刊《Autophagy》(自噬)上发表了一篇学术论文，表明有缺陷的自噬通过促进负责产生能量的粒线体功能障碍而有利於高血压相关的自发性中风。 意大利研究小组给老鼠喂食高盐饮食而导致高血压并增加中风的风险，并发现啮齿动物大脑中的自噬减少。
这种自噬受损与粒线体功能障碍和必需生物能分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)+ 的消耗有关。 当研究人员用烟酰胺单核苷酸 (NMN) 恢复 NAD+ 水平时，他们发现自噬重新激活并减少了易患中风的大鼠的中风发展。 这些研究结果表明，提高 NAD+ 水平和激活自噬的干预措施可能代表了患中风风险较高的受试者的新治疗策略。
自噬是中風的核心嗎？
從單細胞生物到最複雜的多細胞生物，自噬在去除受損細胞成分方面起著關鍵作用。 一種稱為粒線體自噬的自噬，專門用於清除受損的粒線體，確保粒線體的質量控制。 自噬通常會在壓力下被激活，以去除功能失調的粒線體，然後用新形成的健康粒線體代替。
自噬受損導致缺乏適當的粒線體周轉，從而導致粒線體功能障礙的發展，進而促進心血管疾病（包括中風）的進展。 粒線體功能障礙會導致能量消耗、有害的含氧分子積聚（氧化應激）和炎症，這些都是由於血流不足導致腦損傷的主要決定因素。 沿著這些思路，自噬抑制將有利於粒線體功能障礙，並在存在風險因素的情況下增加中風的易感性。 但自噬在中風發展中的確切作用仍未得到解決。
NMN 逆轉自噬缺陷並防止中風發生
Forte 及其同事在中風傾向的高血壓大鼠中測試了自噬損傷與自發性中風發展之間的關聯性，這是一種適合研究人類中風的模型。 該大鼠模型發生自發性中風，高鈉低鉀飲食 7 週後發病率為 100%。 在該模型中，中風的發生先於粒線體功能障礙、氧化應激以及大腦和腦血管炎症的發展，最終導致腦水腫和中風。
意大利研究小組發現，這些易患中風的大鼠對高鹽飲食的自噬抑制取決於大腦中細胞內 NAD+ 水平的急劇下降。 但是，當他們每天給這些大暑注射 NAD+ 的前體 NMN（250 毫克/公斤）時，Forte 及其同事挽救了大腦中的 NAD+ 水平，這與自噬、受損粒線體的清除和粒線體功能的改善有關。 他們還發現，在高鹽飲食易患中風的大鼠大腦中的血管細胞的存活率有所增加。
(Forte et al. 2020 | Autophagy) NMN 改善了培养细胞中的粒线体功能和细胞活力。 用盐 (NaCl) 或自噬抑制剂 (siRNA) 处理小鼠血管细胞，然後评估粒线体损伤的程度（左）和活力（右）。 盐和自噬抑制剂治疗都导致粒线体损伤增加和活细胞百分比下降。 然而，这两种情况下的这些影响都可以通过补充 NMN 来逆转。
重要的是，在高盐饮食易患中风的大鼠中，NMN 强烈减弱了中风的发生。 值得注意的是，与喂食高盐饮食的未治疗大鼠相比，接受 NMN 的大鼠中有一半以上从中风中存活下来，直到第 12 周。 Forte 及其同事随後进一步证明，通过激活自噬，功能失调的自噬是高盐饮食喂养大鼠中风易感性的根源。 值得注意的是，刺激自噬在预防中风方面的保护作用与血压水平无关。
(Forte et al. 2020 | Autophagy) 用 NMN 刺激自噬增加了喂食高盐饮食的大鼠的无中风存活率。 该图显示了喂食高盐饮食 (JD) 的中风倾向高血压大鼠 (SHRSP) 的中风发生率。 然後用 NMN (+NMN) 或自噬刺激剂 (+TAT BEC) 治疗这些小鼠。 在这两种情况下，中风的发病率延迟了近两倍。
这些结果清楚地表明，自噬损伤可能导致脑血管损伤和中风的发生。 自噬再激活可能有利於去除功能失调的粒线体，并限制内皮细胞和脑细胞对高盐处理的损伤，从而延缓脑损伤的发生。 总之，这些发现表明，激活自噬和提高 NAD+ 水平的干预措施可能代表了对於中风风险较高的受试者的新治疗策略。
参考文献:Forte M, Bianchi F, Cotugno M, Marchitti S, De Falco E, Raffa S, Stanzione R, Di Nonno F, Chimenti I, Palmerio S, Pagano F, Petrozza V, Micaloni A, Madonna M, Relucenti M, Torrisi MR, Frati G, Volpe M, Rubattu S, Sciarretta S. Pharmacological restoration of autophagy reduces hypertension-related stroke occurrence. Autophagy. 2020 Aug;16(8):1468-1481.
doi: 10.1080/15548627.2019.1687215. Epub 2019 Nov 12. PMID: 31679456; PMCID: PMC7469607.
文章來源: https://www.nmn.com/news/study-shows-nmn-delays-stroke-rodents
