给予 NMN 可防止结肠炎模型小鼠出现破坏性炎症
Published: 2:32 p.m. PST Jan 27, 2022 | Updated: 3:09 p.m. PST Sep 26, 2022
Highlights
- 在巨噬细胞中 NAD+ 合成不足会促进小鼠对结肠炎的易感性。
- 吞噬死细胞和修复组织的巨噬细胞清理活动依赖于 NAD+ 合成。
- NMN 介入可减轻结肠炎的严重程度并提高小鼠的存活率。
炎症是对入侵者的重要免疫反应的根源。 首先，炎症激活时，会招募大量免疫细胞来消灭有害细菌或病毒（病原体）。 然而，炎症最终必须失活，因为持续和过度的炎症会导致疾病，例如哮喘和炎症性肠病 （IBD）。
韩国亚洲大学大学（Ajou University）医学院的研究人员帮助阐明了炎症和结肠炎的潜在机制，发现 NAD+（一种对细胞能量至关重要的化合物）的水平与小鼠结肠炎的严重程度有关。 NAMPT这种酶会产生一种称为 NMN 的 NAD+ 前体， 在 Redox Biology 上发表的一项研究论文中，发现在称为巨噬细胞的免疫细胞中缺乏 NAMPT 的小鼠，显示出结肠炎严重程度增加以应对炎症以及存活率降低 。 研究人员发现疾病的严重程度和存活率，都可以通过在一周内给小鼠注射 3 次 NMN （500 mg/kg） 来挽救。 这些发现表明，NAMPT 依赖的 NAD+ 生物合成途径激活可以治疗炎症性疾病，如炎症性肠病 （IBD）。
寻找炎症平衡
我们的肠道是新陈代谢的大都市，充满了庞大的微生物和细胞群。 巨噬细胞，在微调肠粘膜免疫系统中起着至关重要的作用。 这些肠道巨噬细胞的功能是清除病原体、细菌壁成分和垂死的细胞。
然而，在炎症消退阶段未能对病原体产生强有力的保护反应可能导致持续性和过度炎症，这在炎症性肠病 （IBD） 中经常观察到。 此外，越来越多的证据表明，在巨噬细胞中强制炎症消退可能代表一种控制肠道炎症和恢复组织功能的新治疗方法。
NAD+合成调节肠道炎症
烟酰胺磷酸核糖基转移酶 （NAMPT） 在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 的循环生物合成途径中发挥重要作用，对维持细胞能量至关重要。 NAMPT 催化 NMN，它是 NAD+ 的直接前体，在生物学上是不可或缺的，并且与各种炎症性疾病有关，包括类风湿性关节炎、糖尿病和败血症。 然而，NAMPT 在炎性巨噬细胞中的作用尚未完全阐明，特别是在 炎症性肠病 （IBD） 的情况下。
为了研究 NAMPT 在 IBD 中的作用，Hong 及其同事在巨噬细胞缺乏功能性 NAMPT 基因的小鼠中诱导了结肠炎。 这种基因改变导致小鼠遭受长期、严重的炎症，尽管最初的炎症反应被保留下来，尽管缺乏 NAMPT 活性。 这些具有NAMPT缺陷型巨噬细胞的小鼠也表现出体重显著降低和存活率降低。
(Hong et al., 2022 | Redox Biology) 巨噬细胞中NAMPT的缺失增强了DSS诱导的结肠炎。 （左）用 2.5% 硫酸葡聚醣钠 （DSS） 诱导的结肠炎小鼠的存活曲线。 （E） 疾病活动指数（右）疾病活动指数 （DAI） 根据大便稠度、大便出血和体重减轻进行评分。 各个参数从0缩放到4（总共0-12）。
虽然 NAMPT 缺失不影响巨噬细胞的募集或炎性细胞因子的产生，但 NAMPT 缺失损害了巨噬细胞的“清理”过程（吞噬作用），这对于炎症的消退和组织平衡的恢复很重要。 吞噬作用的降低阻碍了清除因 NAD+ 水平不足而产生的组织碎片和死细胞。 总的来说，这些结果表明，巨噬细胞中的NAMPT缺失会导致小鼠模型中长期严重的结肠炎。
NMN提高結腸炎小鼠的存活率
在這些相同的小鼠中，Hong 和他的同事每週注射 3 次 500 mg/kg NMN 或生理鹽水。 NMN 治療減輕了體重減輕和結腸炎的嚴重程度，從而提高了存活率。 詳細地說，鹽水注射有 33% 的存活率（4/12 隻小鼠），而 NMN 介入則有 67% 的存活率（8/12 隻小鼠）。 一致地，NMN 介入增加了處於複製狀態的細胞數量，同時減少了細胞死亡標誌物並減少了巨噬細胞浸潤。 這些結果表明，NMN 通過增強炎症的消退來保護小鼠免受結腸炎的侵害。
(Hong et al., 2022 | Redox Biology) NMN 減輕了缺乏 NAMPT 的小鼠結腸炎的嚴重程度。 （左）疾病活動指數 (DAI) 根據大便稠度、大便出血和體重減輕進行評分。 各個參數從 0 縮放到 4（總共 0-12）。 （正確的）
接下來，Hong 和他的同事檢查了 NMN 注射伴隨的任何毒副作用是否可能出現在小鼠身上。 結腸、肝臟或脾臟未見肉眼和鏡下異常，NMN治療後血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平未升高，表明注射NMN可減輕結腸炎而無明顯肝毒性 .
“總的來說，我們的研究結果表明，通過 NMN 介入 激活 NAMPT 依賴的 NAD+ 生物合成途徑是治療炎症性疾病的潛在治療策略，”Hong 及其同事總結道。
NMN可以治療炎症性腸病 (IBD)嗎？
儘管有這種新的治療方案，但這項研究的臨床轉化相關性似乎是有限的。 這是因為與“巨噬細胞特異性 NAMPT 耗竭”相關的情況預計在臨床環境中不會輕易遇到。
儘管如此，Hong 及其同事強調，NAD+ 在清除巨噬細胞的活性和隨後的炎症消退中至關重要。 在包括巨噬細胞在內的細胞中，NAD+ 主要由煙酰胺（維生素 B3 的一種形式，也稱為菸酸）以及魚、肉和蘑菇等各種膳食來源製成。 如果沒有適當的補充，人們可能會患上它的缺乏症，這種情況被稱為糙皮病。
同时，IBD患者通常难以进食或口服任何东西，因为他们经常出现腹痛、腹泻或食欲下降。 吸收不良是 IBD 患者的另一个常见问题。 因此，这些挑战往往会导致营养失衡或缺乏。 据报道，IBD患者营养不良的患病率在20%至85%之间。 此外，营养不良是与 IBD 患者不良临床结果相关的最关键因素之一。 因此，这一集体信息意味着 NAD+ 缺乏可能发生在免疫细胞中——这相当于我们研究中巨噬细胞中 NAMPT 的消耗——营养不良的慢性 IBD 患者。
此外，衰老伴随着包括人类在内的多种生物体的组织和细胞 NAD+ 水平逐渐下降。 NAD+ 水平的下降与许多与衰老相关的疾病有关，例如认知能力下降、癌症和代谢疾病。 值得注意的是，据报道，在机体衰老过程中，许多组织中的NAMPT水平也会降低。
因此，NAD+ 的降低似乎至少部分归因于衰老细胞中NAMPT水平的降低。 综上所述，补充 NMN（或烟酰胺）似乎是一种有效的改善策略，有助于降低 IBD 患者炎症的严重程度和持续时间，尤其是那些年老或营养不良的患者。
参考文献
Hong SM, Lee AY, Hwang SM, Ha YJ, Kim MJ, Min S, Hwang W, Yoon G, Kwon SM, Woo HG, Kim HH, Jeong WI, Shen HM, Im SH, Lee D, Kim YS. NAMPT mitigates colitis severity by supporting redox-sensitive activation of phagocytosis in inflammatory macrophages. Redox Biol. 2022 Jan 15; 50:102237. doi: 10.1016/j.redox.2022.102237. Epub ahead of print. PMID: 35063804.
文章来源
https://www.nmn.com/news/nmn-reduces-colitis-in-mice
