重大亮点
- 用 NMN丶二甲双胍或雷帕霉素介入可改善血管性认知障碍 (VCI) 大鼠的学习和记忆力，这是继阿滋海默症之後造成失智症的第二大原因。
- 这些化合物可减少因缺乏血流而导致的脑损伤，这是 VCI 的特徵。
- 用 NMN丶二甲双胍或雷帕霉素治疗可以防止称为髓鞘的脂肪组织的降解，髓鞘可以使我们的神经元更快放电。虽然阿滋海默症得到了许多的报导，但很少有人知道失智症的第二大原因─血管性认
知障碍( 以下简称VCI)。 VCI 来自心脏并发症或高胆固醇等疾病导致流向大脑的血流受阻。 这会导致认知障碍—人们由於大脑功能恶化而失去照顾自己的能力。 尽管它像阿滋海默症一样普遍存在，但目前尚无延迟或预防 VCI 的疗法。
北德克萨斯大学的 Jin 和同事发表论文在国际学术期刊《神经病学前沿》( Frontiers in Neurology)上，他们的研究表明，在实验性地减少流向大脑的血流量以模拟 VCI 之前，用烟酰胺单核苷酸 (NMN)丶二甲双胍或雷帕霉素对大鼠进行介入可以减轻认知障碍。
研究小组还表明，用三种抗衰老分子中的任何一种进行介入都可以减少 VCI 大鼠的脑损伤。 此外，在用任何抗衰老化合物介入的大鼠中，髓磷脂降解的发生率下降。 这些发现提供了令人兴奋的证据，表明使用 NMN丶二甲双胍或雷帕霉素治疗可能提供一种预防与 VCI 相关的认知衰退的方法。
减少流向大脑的血流量後，抗衰老化合物可保护认知
为了测试 NMN丶二甲双胍和雷帕霉素对 VCI 的影响，Jin 及其同事用三种抗衰老化合物中的其中一种对大鼠进行了 14 天的介入，然後通过实验阻止血液流向大脑以模拟 VCI。 为了确定抗衰老化合物是否能改善与 VCI 相关的认知缺陷，研究人员用Morris水迷宫测量了学习和记忆。 在水迷宫中，老鼠在四次试验中接受了训练，以找到一个可以让它们从游泳中逃脱的水下平台。 用任何抗衰老化合物介入的大鼠在平台所在区域的停留时间明显更长，这表明对平台位置的记忆有所改善。 这些发现表明，与 VCI 相似，NMN丶二甲双胍或雷帕霉素可以在大脑血流受阻的情况下恢复认知。
(Yu et al., 2022 | Frontiers in Neurology) NMN丶二甲双胍和雷帕霉素可预防流向大脑的血流量减少后的认知障碍。 健康 (Sham) 大鼠和接受双侧颈总动脉闭塞丶模拟 VCI (2VO) 的大鼠经受Morris水迷宫测试。 在未处理的 2VO 大鼠 (Veh) 中，搜索平台目标区域所花费的时间显着减少，表明记忆力受损。 在减少流向大脑的血流量之前，用 NMN丶二甲双胍或雷帕霉素对大鼠进行 14 天的介入可以防止这种记忆平台区域的能力丧失。
为了深入研究这三种化合物发挥认知保护作用的细胞机制，Jin 及其同事研究了脑部病变的丰富程度。 研究人员发现，这些治疗使病变的数量减少了一半以上。 由於这些病变是对大脑的损伤区域，因此降低其患病率表明可以保存健康的功能性脑组织，从而增强认知能力。
(Yu et al., 2022 | Frontiers in Neurology) NMN丶二甲双胍和雷帕霉素可预防脑损伤。 与未经介入的 2VO 大鼠相比，正常大鼠在具有最多轴突（白质）的大脑区域中的病变要少得多。 用 NMN丶二甲双胍或雷帕霉素介入可将存在的白质病变数量减少一半，这表明抗衰老化合物可防止这种形式的脑损伤。
Jin 和他的同事接下来试图通过检查组成它的脂肪组织（髓磷脂）来寻找抗衰老化合物如何减少白质损伤。 髓磷脂包裹着神经元的轴突，允许电信号以极快的速度传播，从而使大脑更快地放电。 他们发现用这三种抗衰老分子治疗的大鼠髓磷脂降解明显减少。 这些结果表明，通过减少髓磷脂降解，白质得以保留，从而改善大脑功能，并最终改善认知。
(Yu et al., 2022 | Frontiers in Neurology) NMN丶二甲双胍和雷帕霉素可防止髓磷脂降解。 量化了降解髓鞘的称为小胶质细胞（CD68+Iba1+）的脑免疫细胞的数量。 与正常大鼠相比，未经介入的 2VO 大鼠的吞噬髓鞘显着增加。 二甲双胍丶雷帕霉素和 NMN 将吞噬髓鞘的小胶质细胞数量减少了一半以上，这表明这三种抗衰老分子减轻了小胶质细胞对髓鞘的降解。
NMN丶二甲双胍和雷帕霉素通过相似的途径抑制髓磷脂的消除
NMN丶二甲双胍和雷帕霉素对血流量减少的脑组织产生何种细胞影响的问题尚未明确。 先前的研究表明，雷帕霉素抑制哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 使小胶质细胞进入降解模式。 同样，二甲双胍可刺激抑制 mTOR 活性的 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 蛋白可以发挥类似作用。 NMN 刺激可以激活 AMPK 的 Sirtuin1 蛋白抑制 mTOR 的激活，然後抑制小胶质细胞的激活。 由於这些原因，似乎所有三种抗衰老化合物都集中在类似的途径上，以在模拟 VCI 的条件下抑制健康髓磷脂的降解。
由於这三种化合物中没有一种比其他化合物提供更多的好处，因此成本分析适用於确定这三种化合物中哪一种最具成本效益。 二甲双胍一个月的供应成本约为 13.72 美元，而雷帕霉素一个月的供应成本接近 100 美元，而 NMN 的一个月供应成本约为 50 美元。 虽然雷帕霉素和二甲双胍都抑制 mTOR，但二甲双胍具有调节葡萄糖代谢的额外好处，因为它通常被规定为 2 型糖尿病药物。 与雷帕霉素和二甲双胍相比，NMN 通过刺激 sirtuin 蛋白来对抗有害的细胞氧化应激，同时激活 AMPK 蛋白以促进粒线体功能和抑制 mTOR，从而发挥更广泛的益处。
实验模型和剂量:
模型：Sprague-Dawley 大鼠
剂量：NMN 100 mg/kg注射液丶二甲双胍注射液100 mg/kg丶雷帕霉素0.25 mg/kg注射液
参考文献
Yu M, Zheng X, Cheng F, Shao B, Zhuge Q, Jin K. Metformin, Rapamycin, or Nicotinamide Mononucleotide Pretreatment Attenuate Cognitive Impairment After Cerebral Hypoperfusion by Inhibiting Microglial Phagocytosis. Front Neurol. 2022 Jun 13;13:903565. doi: 10.3389/fneur.2022.903565. PMID: 35769369; PMCID: PMC9234123.
文章來源
https://www.nmn.com/news/nmn-metformin-and-rapamycin-mitigate-age-related-cognitive-impairment
