近日，新冠疫情在中国多地方爆发，对人们的生产生活都造成了不小的影响。 为了减少新冠病毒对人类的影响，全世界的科学家都致力於研究和治疗新冠，在许许多多的研究中，科学家发现以NMN为代表的NAD+前体是一个重要的丶潜力巨大的研究方向。
2020年4月，美国哈佛大学科研团队就发现了NMN鸡尾酒疗法能治疗新冠，NMN鸡尾酒疗法指的是以NMN为主药剂，配合甜菜硷丶硫酸锌和氯化钠的一种溶液。 经过NMN鸡尾酒治疗後，一名对常规治疗手段无效的重症新冠感染者仅仅13天後就康复出院，其他老年新冠感染者的症状也明显好转[1]。
在NMN治疗新冠首战告捷后，科学家对NMN等NAD+前体物质防治新冠产生了浓厚的兴趣。 2021年2月，瑞士皇家理工学院团队公布了鸡尾酒疗法治疗新冠的人体临床实验，发现NAD+前体和数种其他物质组成的鸡尾酒套餐，能将新冠患者的恢复速度提升40%[2]。 就在前不久，哈佛大学的“抗衰老教父” 大卫·辛克莱尔教授 (Prof. David Sinclair)在学术期刊《Trends in immunology》上也发表论文力挺提高NAD+水准能有效防治新冠这一观点[3]。
近日，中科院团队联合北京大学丶清华大学在顶级期刊《Cell Discovery》上发表了他们的临床前研究，他们发现补充NMN对於新冠具有类似NAD+的效果，它不仅可以改善感染新冠後引起的NAD+代谢，还能改善免疫反应和细胞死亡相关基因表达的失调，抑制细胞死亡[4]。
补充NAD+可改善新冠引起的肺部损伤
研究人员先从NAD+入手，采用毒性较弱的SARS-CoV-2 MASCp6来感染小鼠，分别用NAD+（1mg/g/天）来介入老年小鼠（8-9个月）和年轻小鼠（6-7周），并且以生理盐水作为对照组，在感染後的第三天对小鼠进行解剖。
图注：补充NAD+後肺部各项指标的变化
c：炎性细胞聚集密度 d： 炎性细胞聚集面积 e：气道阻塞比率 f：气道阻塞面积
他们发现对照组老年小鼠的肺部出现病理特徵，包括严重的炎性细胞浸润丶肺泡间隔增厚丶溶血丶上皮损伤丶气道阻塞和细胞死亡，而补充NAD+组小鼠的肺部炎性细胞浸润和气道阻塞症状明显减轻，并且没有出现溶血症状。 不同於老年小鼠，对照组年轻小鼠的病例特徵比较轻微，而补充NAD+组的症状几乎完全消除，但通过qPCR和免疫萤光检测等检测方式来看，肺部仍存在大量病毒，这说明补充NAD+可以减轻病毒带来的病理损伤，但不能减轻病毒的复制。
补充NAD+可改善新冠引起的基因表达变化
NAD+“下游”——PARP家族
PARP家族是消耗NAD+的“大户”，研究人员对肺部的PARP家族基因的表达进行了检测，发现补充NAD+的小鼠其PARP2的表达减少几乎完全恢复了。 出乎意料的是，补充NAD+的小鼠其PARP9丶PARP10以及PARP14进一步上调了，这说明PARP9丶PARP10以及PARP14三种基因在抵御新冠病毒感染上发挥了重要作用。
图注：PARP家族基因表达的变化
根据补充NAD+後，PARP家族基因的变化，研究人员认为感染新冠之後，PARP2基因的下调是由於细胞为了抵御新冠病毒感染，上调了PARP9丶PARP10以及PARP14基因的表达，从而增加了对NAD+的需求，但NAD+总量是有限的， 因此选择下调PARP2基因的表达来维持NAD+的动态平衡。
NAD+“上游”——NAD+合成相关基因
研究人员不仅检测了NAD+的「下游」PARP基因，还检测了其「上游」——NAD+合成相关基因。
我们知道，NAD+合成主要是三条途径：从头合成丶Preiss-Handler途径以及补救途径。 研究发现补充NAD+後，其补救途径的基因的下调得到了部分恢复，而从头合成相关的基因没有受到影响。
其他基因
此外，研究还发现了Cd200r3丶Cd200r4和Apaf1等与免疫和凋亡相关的基因得到了抑制，说明补充NAD+能通过调控基因表达来减少感染新冠引起的过度炎症和细胞死亡。
补充NMN同样能改善肺部损伤，并且减少了死亡率
既然NAD+能治疗新冠，那麽NAD+的前体NMN是否具有类似的效果呢？ 为了更好的实验效果，研究人员采用了毒性更强的SARS-CoV-2 MASCp36来感染老年小鼠（8-9个月），然後分别用NMN和NAD+来治疗，其中NMN的剂量为500 mg/kg/天，NAD+剂量不变，并以生理盐水作对照。
结果显示，对照组小鼠的肺部有严重的炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚，而NMN组和NAD+组小鼠的这一损伤明显减轻。 此外，NMN组和NAD+组的细胞死亡均得到了显着抑制，抑制率分别为72.0%和73.9%。 令人意外的是，NMN组有30%的小鼠最终存活下来，而对照组在感染後第8天就已经全部死亡。
图注：小鼠存活率随感染时间的变化图
在基因表达方面，NMN组和NAD+组中的Cd200r3表达均显着减少，但Cd200r4和Apaf1的表达减少仅在NMN组观察得到。 这些结果表明：补充NMN具有类似NAD+的效果，在某些方面NMN表现更好，不仅可以减轻肺部的炎症损伤丶抑制细胞死亡，甚至还可以减少感染动物的死亡率。
补充NMN可部分改善新冠引起的代谢紊乱
研究人员并不满足於这一结果，他们还通过代谢组学分析对NMN的保护作用作了更加深入的研究。 发现感染新冠的小鼠中有75种代谢物水准发生了变化，其中22种上调，53种下调。 而将NMN组的代谢物与对照组进行对比之後，发现NMN组改善了下调的53种代谢物中的23种，包括谷氨醯胺丶天冬醯胺丶脯氨酸丶胆硷和甘氨酸等。
既然是补充NMN，自然少不了检测NAD+相关的代谢物，发现NAD+丶NMN丶NR和NAM水平均出现升高。 此外，研究人员还发现补充NMN能恢复感染新冠对许多代谢物的影响，包括柠檬酸回圈中的丙酮酸丶延胡索酸和苹果酸，色氨酸丶犬尿氨酸以及葡萄糖。 种种证据表明补充NMN可以部分改善感染新冠引起的代谢紊乱。
图注：补充NMN後与NAD+相关代谢物的变化
总结
先前的NMN鸡尾酒疗法虽然证实了NMN能够治疗新冠，但那毕竟是个别的临床案例，说明力并不是很强，而且没有理论依据。 而其他的研究大多集中於NAD+治疗新冠这一方面，尽管NMN是NAD+的直接前体，但也不能贸然断定NMN同样能治疗新冠。
中科院科研团队的这项临床前研究不仅再次证明NMN能够治疗新冠，增强了说服力，而且还为NMN治疗新冠的作用提供了扎实的理论依据。 基於NMN能减轻感染新冠後小鼠的肺部病理损伤甚至死亡这一良好的表现，NMN未来或将用治疗新冠患者的临床试验上。
参考文献
[1] Huizenga,R. (2020). Dramatic Cytokine Storm Reversal with an Over the Counter NMN Cocktail.Available at SSRN 3581388.
[2] Altay, O.,Arif, M., Li, X., Yang, H., Aydın, M., Alkurt, G., … & Mardinoglu, A. (2021). Combined metabolic activators accelerates recoveryin mild-to-moderate COVID-19. Advanced Science, 8(17), 2101222.
[3] Zheng， M.，Schultz， M.B.， & Sinclair， D. A. （2022）. NAD+ in COVID-19 and ViralInfections. Trends in Immunology.
[4] Jiang, Y., Deng, Y., Pang, H., Ma, T.,Ye, Q., Chen, Q., … & Xu, Z. (2022). Treatment of SARS-CoV-2-inducedpneumonia with NAD+ and NMN in two mouse models. CellDiscovery, 8(1), 1-17.
文章來源
https://mp.weixin.qq.com/s/z7yNbtafQGCYVFQr3v2NSQ
