已证明补充 NAD+ 可预防脑部疾病，例如肌萎缩侧索硬化症和缺血性中风。然而，这种干预是否对脑出血（ICH）有治疗作用尚不清楚。在这项研究中，我们试图确定补充 NAD+ 在 ICH 中的潜在治疗价值。在胶原酶诱导的 ICH (cICH) 小鼠模型中，烟酰胺单核苷酸 (NMN) 是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 生物合成的关键中间体，在 cICH 后 30 分钟从尾静脉给药以补充 NAD+。 NMN 治疗并未减少血肿体积和血红蛋白含量。然而，NMN 治疗显着降低了脑出血区的脑水肿、脑细胞死亡、氧化应激、神经炎症、细胞间粘附分子-1 表达、小胶质细胞活化和中性粒细胞浸润。从机制上讲，NMN 增强了两种细胞保护蛋白的表达：血红素加氧酶 1 (HO-1) 和核因子样 2 (Nrf2)。此外，NMN 增加了 Nrf2 的核转位以使其激活。最后，延长 NMN 治疗 7 天显着促进了体重和神经功能的恢复。这些结果表明，NMN 通过抑制神经炎症/氧化应激来治疗 ICH 中的脑损伤。 Nrf2/HO-1信号通路的激活可能有助于NMN在ICH中的神经保护作用。
脑出血 (ICH) 是一种毁灭性的中风，当大脑内的异常血管破裂，导致血液渗入脑组织内时，就会发生这种中风。虽然出血性中风不太常见，占所有中风病例的不到 15%，但它们造成了大约一半的中风死亡，并且与世界上的缺血性中风相比，它们的恢复更差。由 ICH 引起的原发性脑损伤，通常被认为是血肿引起的机械损伤，发生在出血开始后的几分钟到几小时内。继发性损伤是由随后的病理生理变化以及它们之间复杂的相互作用引起的。 ICH 后的这些病理生理变化包括但不限于血脑屏障破坏、血红蛋白诱导的铁过载、兴奋性毒性、神经炎症激活、触发的氧化应激和神经细胞死亡/凋亡。目前，大规模临床试验尚未就手术清除手术治疗 ICH 所致原发性损伤的益处达成共识。因此，针对继发性损伤开发新的 ICH 治疗策略备受关注。
NAD+ 是众所周知的普遍存在的吡啶核苷酸，在线粒体氧化磷酸化中作为必需的辅助因子发挥作用。传统上，NAD+ 被认为只是一种辅酶，对线粒体电子传递链至关重要。然而，近年来大量证据表明，NAD+不仅作为一种辅酶，还参与了许多重要的细胞内信号通路的转导，通过调节细胞死亡、新陈代谢、昼夜节律、衰老和免疫等多种生物学功能进行严格调控。几种消耗 NAD+ 的蛋白质，例如去乙酰化酶家族蛋白和聚（ADP-核糖）聚合酶。由于 NAD+ 耗竭是神经元死亡的必要事件，补充 NAD+ 通过增强 NAD+ 池具有神经保护作用。我们小组提供了 NAD+ 的神经保护作用的大量证据。烟酰胺单核苷酸 (NMN) 是一种特别有趣的化合物，用于补充 NAD+。 NMN 是烟酰胺生物合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的关键中间体，在哺乳动物中由烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 催化。最近的证据表明，NMN 可以治疗肥胖、血管老化和胰岛损伤。此外，NMN 通过提高脑线粒体呼吸缺陷、保护 β-淀粉样蛋白寡聚体诱导的认知障碍、延缓星形胶质细胞介导的运动神经元死亡和维持神经干/祖细胞对中枢神经系统 (CNS) 具有良好的作用。证明 NMN 可防止脑缺血诱导的神经细胞凋亡并促进脑缺血后的神经发生。 NMN 在脑缺血性卒中中的潜在治疗价值已在我们之前的综述中详细讨论过。然而，尚未研究 NMN 在出血性中风中的作用。
在本研究中，我们进行了一项简单的研究，以确定 NMN（NAD+ 生物合成的关键中间体）补充 NAD+ 是否能够增强脑内 NAD+ 池并治疗动物模型中 ICH 诱导的脑损伤，如果是的话, 进一步探索 NMN 治疗 ICH 的分子机制。
NMN 治疗可预防 cICH 引起的急性脑损伤
在 cICH 后 24 小时评估血肿体积、脑血红蛋白含量、体重、脑含水量和神经功能缺损。在 cICH 后 30 分钟 (i.v.) 给予单剂量 NMN 治疗，在 cICH 后 2 和 6 小时增加脑内 NAD+ 浓度（在 12 和 24 小时后，NAD+ 水平恢复到基础水平。NMN 治疗不影响血肿体积，体重和脑血红蛋白含量下降。有趣的是，cICH 对纹状体水肿（水含量）的诱导轻微但通过 NMN 治疗显着降低。光束行走试验表明，NMN 在 cICH 后 24 小时改善了神经功能。这些数据表明 NMN 不能减少血肿体积，但可以减轻 ICH 引起的脑损伤。
烟酰胺单核苷酸 (NMN) 治疗可预防 cICH 诱导的脑损伤。 (A) 在从尾静脉注射 NMN 后 2 小时测量脑组织中的 NAD+ 水平。 *P < 0.05 vs 车辆； NS，没有意义。每组 N = 6 个。 (B) cICH 后 24 小时的脑血肿体积。 n = 8 每组。 (C) cICH 后 24 小时的体重。 ***P < 0.001 vs Sham，n = 22、60 和 63 在 Sham、cICH + Vehicle 和 cICH + NMN 组中。 (D) cICH 后 24 小时的血红蛋白含量。 n = 8 每组。 (E) cICH 后 24 小时皮质和纹状体的脑含水量。 **P < 0.01 cICH + Vehicle vs Sham，*P < 0.05 cICH + NMN vs cICH + Vehicle，n = 8 . (F) 在 cICH 后 24 小时通过光束行走试验评估神经功能缺损。 **P < 0.01，n = 26、69 和 73 在 Sham、cICH + Vehicle 和 cICH + NMN 组中。 NS，没有意义。
作者：魏春春、孔元元、李国强、关云峰、王培和缪超宇
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