研究人员提出，新发现的 Sarm1 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 结合位点可能是一个很有前景的药物靶点。
将信号从一个神经元传递到另一个神经元的轴突退化发生在神经系统疾病中。一种名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的分子通过对一种名为 Sarm1 的蛋白质的不清楚的作用在维持轴突中发挥着至关重要的作用，这种蛋白质在被激活时会导致神经元退化、神经元进行性萎缩和功能丧失。
最近，来自中国北京的北京大学的科学家在 Nature 上发表了一篇文章，他们发现 NAD+ 与人类 Sarm1 上抑制其促神经退行性活动的区域结合。此外，Sarm1 与 NAD+ 结合区域的破坏激活了该蛋白质并导致小鼠神经元的轴突退化。这些发现表明了一种机制，即 NAD+ 介导 Sarm1 抑制促进神经元退化。
NAD+ 是制造能量和维持细胞健康的重要分子。细胞中的 NAD+ 水平会随着年龄的增长而降低，科学家们认为这与某些与年龄相关的神经退行性疾病有关，例如阿尔茨海默病。研究人员尚未完全确定细胞中的 NAD+ 水平如何潜在地影响神经元的退化。
Sarm1蛋白的激活促进NAD+的分子分解，其激活诱导神经元退化。它具有三个蛋白质区域，也称为结构域，分别称为 ARM、TIR 和 SAM，这些结构域之间的相互作用影响 Sarm1 的神经退行性激活。
在这项研究中，研究人员使用一种称为电子显微镜的技术来获取生物样本的高分辨率图像，以观察 Sarm1 的精细分子细节。他们发现 ARM 结构域与 TIR 结构域相互作用，NAD+ 与 ARM 结构域的结合抑制了 TIR 结构域的活性以及 Sarm1 促进神经元退化的活性。
抑制 ARM 结构域和 TIR 结构域之间相互作用的突变导致广泛的轴突变性。这些结果表明，ARM 结构域与 Sarm1 的 TIR 结构域相互作用，抑制了 Sarm1 的神经退行性活动。
此外，Sarm1 通过破坏其 NAD+ 结合位点以及 ARM 和 TIR 结构域之间的相互作用而被激活，从而导致轴突变性。这些发现表明 NAD+ 介导的 Sarm1 自我抑制导致神经元退化。
“特别有趣的是，我们发现 NAD+ 作为 Sarm1 ARM 的新型配体，”研究人员在他们的研究中说。 “NAD+结合可以促进蛋白质的自我抑制，因为损害NAD+结合的突变产生了组成型活性Sarm1。值得注意的是，这种 NAD+ 介导的自我抑制机制得到了另一项研究的支持。重要的是，这些发现也可能具有临床意义。
“新发现的 NAD+ 结合位点可能成为一个有前途的药物靶点，”研究人员建议道。 “NAD+ 的小分子类似物会阻断 Sarm1 的激活……此类化合物可能对治疗不同的神经退行性疾病具有广泛的意义。”
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