中国科学家发现，通过 NMN 增强 NAD+ 可以改善阿滋海默症小鼠模型的学习和记忆。
重大亮点
- 用 NMN 介入阿滋海默症 （AD） 小鼠可以改善它们的学习和记忆力。
- NMN 恢复能量代谢，减少炎症，并消除阿滋海默症的生物标志 β-淀粉样蛋白。
- 抑制一种称为 CD38 的 NAD+降解酶也可以逆转阿滋海默症的功能障碍。
虽然毫无疑问涉及一种称为β-淀粉样蛋白（Aβ）的蛋白质的积累，但阿滋海默症的根本原因仍然是一个谜。 随着寻找治愈方法的继续，发表在学术期刊《生物研究》（Biological Research）上的一项新研究表明，NAD+，一种产生所有细胞能量所需的基本分子，可能发挥关键作用。
在这项研究中，上海老年中医药研究所的Hu和同事发现，在阿滋海默症的小鼠模型中，提高 NAD+ 可以逆转 阿滋海默症 缺陷。 研究人员用 NMN（一种促进 NAD+ 合成的 NAD+ 前体）或 CD38 抑制剂介入 阿滋海默症小鼠。 作为一种随着年龄增长而增加的NAD+降解酶，CD38被认为是导致与年龄相关的NAD+下降的主要原因。 结果表明，NMN 或 CD38 抑制剂可改善阿滋海默症小鼠的学习和记忆力，并减少炎症，这是衰老的标志。 此外，提高 NAD+ 更可降低 β-淀粉样蛋白（Aβ）的患病率。
提高 NAD+ 可逆转阿滋海默症缺陷
Hu 及其同事证明了与阿滋海默症相关的认知缺陷，表明 阿滋海默症小鼠在学习和记忆测试中的表现比没有 阿滋海默症的老年小鼠差。 然而，阿滋海默症小鼠的学习和记忆在用 NMN 或 CD38 抑制剂介入后均得到改善，这表明提高 NAD+ 可以改善与阿滋海默症相关的认知缺陷。
(Hu et al., 2022 | Biological Research） NMN 和 CD38 抑制改善了学习和记忆。 相对于典型的老年小鼠（黑色 – 对照组），未经治疗的阿滋海默症小鼠（红色 – 模型组）的学习和记忆分数降低，通过新物体识别（左）和平台交叉（右）来衡量。 然而，与未介入的阿滋海默症小鼠相比，用 CD38 抑制剂（粉红色 – CD38 抑制剂组）或 NMN（蓝色 – NMN 组）介入的阿滋海默症小鼠在两种测量中均显示出改善。
小胶质细胞负责降解有害的大脑物质，例如过量的 Aβ蛋白。 然而，这种降解过程（吞噬作用和自噬）是缓慢的并且会促进炎症。 因此，如果小胶质细胞不能跟上 Aβ蛋白的产生，则在没有完全去除 Aβ蛋白 的情况下会发生炎症。 更糟糕的是，Aβ蛋白可以抑制小胶质细胞的这一关键功能，使炎症持续存在，并对神经元造成进行性损伤，导致神经元细胞死亡（神经变性）和认知能力下降。
维持小胶质细胞的能量代谢对于维持其 Aβ蛋白降解功能至关重要。 NAD+ 通过促进 ATP 的产生来支持能量代谢，ATP 是细胞用于能量的分子。 在衰老的小胶质细胞中，低 NAD+ 和 ATP 会使这些免疫细胞的效率降低或无法降解 Aβ蛋白。 因此，提高 NAD+ 可以增加 ATP 的产生，恢复小胶质细胞的破坏力。
Hu 及其同事表明，NMN 或 CD38 抑制增加了阿滋海默症小鼠大脑中 NAD+ 和 ATP 的浓度，同时减少了炎症。 这些发现表明，提高 NAD+ 可以恢复能量代谢并减少阿滋海默症小鼠的炎症，这可以解释观察到的学习和记忆的改善。
(Hu et al., 2022 | Biological Research） NMN 和 CD38 抑制可重振能量代谢。 在与学习和记忆相关的大脑区域海马体中，阿滋海默症小鼠的 NAD+ 和 ATP 较低。 用CD38抑制剂或NMN介入会增加NAD+和ATP水平。
小胶质细胞采取不同的形式; 在它们的活性形式中，它们变得有害并产生炎症分子。 Hu 及其同事表明，增强 NAD+ 可减少小胶质细胞的活化并消除阿滋海默症小鼠大脑中的 Aβ蛋白。 这些发现表明，增加 NAD+ 水平可以恢复小胶质细胞的破坏能力，使它们能够清除大脑中有害的 Aβ 蛋白沉积物。
(Hu et al., 2022 | Biological Research）NMN 和 CD38 抑制剂消除了大脑中的 Aβ 蛋白。 用绿色荧光染色（绿色）测量的Aβ 淀粉样蛋白斑块在未经介入的AD小鼠（模型组）中增加，但通过CD38抑制剂（CD38抑制剂组）或NMN（NMN组）减少。
提高 NAD+ 可以治疗阿滋海默症吗？
总体而言，Hu 及其同事的研究结果表明，通过抑制 CD38 或补充 NMN 来增强 NAD+ 可以使衰老的小胶质细胞恢复活力，使它们能够破坏 Aβ蛋白 并减少阿滋海默症小鼠的炎症。 这种炎症的减少可能会导致学习和记忆的改善。 另一项研究表明，从基因上去除 CD38 可以改善阿滋海默症小鼠的记忆力。 此外，用另一种前体NR增强 NAD+ 已被证明可以减少神经炎症，可能会提高认知能力。 事实上，最近的一项研究表明，用一种叫做 saikogenin F 的分子可以减少炎症，也可以改善阿滋海默症小鼠的学习和记忆力。
虽然这些动物研究表明提高 NAD+ 似乎是治疗阿滋海默症的有希望的方法，但没有足够的人体研究来验证这些发现。 例如，最近的一项研究表明，虽然NR和咖啡因会提高从阿滋海默症患者培养的细胞中的NAD+和ATP水平，但它不会改善代谢参数。 然而，这项研究尚不清楚NR和咖啡因是否可以改善阿滋海默症患者的认知能力。 因此，提高NAD+对阿滋海默症患者认知能力的影响仍有待测试，但前景似乎充满希望。
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