浙江大学医学院的研究人员表明，NAD+ 前体 NMN 可增强自然和过早衰老小鼠的脑细胞生成髓鞘（保护性绝缘涂层神经投射）的能力。
重大亮点
- 在衰老寡突胶质祖细胞 （OPCs） – 髓鞘生成细胞当中称为 SIRT2 和 NAD+ 的酶水平显著降低，阻止神经元有效地髓鞘化。
- 补充 NMN 可恢复 SIRT2 并使老化的 OPCs 恢复活力，促进其成熟，并增强老化的中枢神经系统的髓鞘形成。
- 通过 NMN 注射提高 NAD+ 水平可恢复遭受脱髓鞘损伤的过早衰老小鼠的髓鞘再生。
就像电线被塑料涂层包裹一样，我们的大部分神经突起（称为轴突）都被称为髓鞘的保护性绝缘鞘覆盖。 但是，随着年龄的增长，这种以脂肪为基础的包裹物开始腐烂——这一过程被称为脱髓鞘。 这是因为衰老会破坏寡突胶质细胞祖细胞 （OPC） 成熟的能力，而这对于暴露的神经细胞的髓鞘再生至关重要。
中国浙江大学医学院的马晓茹及其同事于 2022 年 3 月 9 日发表在学术期刊《 Nature Communications》的研究论文发现，蛋白质 SIRT2（一种依赖于重要分子 NAD+ 发挥作用的酶）对于预防脱髓鞘至关重要。 然而，在衰老过程中，SIRT2 和 NAD+ 水平下降，阻止了 OPC 成熟促进的髓鞘维持。 SIRT2 也会卡在细胞质中，阻止其发挥将 OPC 分化为成熟寡突胶质细胞的作用。 通过注射NAD+的前体NMN（10 mg/kg体重）提高老年小鼠的 NAD+ 水平可恢复 SIRT2 水平，包括其重新进入 OPCs 的细胞核，促进寡突胶质细胞成熟，延缓髓鞘老化，并增强中枢神经的髓鞘再生系统。
（Ma et a.， 2022 | Nature Communications） 提高 NAD+ 可使衰老的 寡突胶质前体细胞恢复活力，从而促进髓鞘再生。 NAD+ 靶向寡突胶质细胞祖细胞 （OPCs），恢复老年 OPCs 中的 SIRT2 核定位，延缓髓鞘老化，并增强老年中枢神经系统脱髓鞘后的髓鞘修复。
脱髓鞘和脑部疾病
脱髓鞘是多发性硬化症等神经系统炎症性疾病的重要组成部分，也是神经退行性疾病的早期标志物。 更糟糕的是，这意味着脱髓鞘会导致轴突的永久性退化。 在整个生命过程中，寡突胶质细胞从 OPC 成熟并再生髓鞘轴突，但由于 OPC 成熟能力下降，髓鞘再生的有效性随着年龄的增长而降低。 由于这种成熟障碍，多发性硬化症会导致退化，通常会持续几十年并随着年龄的增长而恶化。 当多发性硬化症进入进展期时，几乎无法治愈。 寻找新的分子靶点以振兴老化的 OPCs 为这种未满足的医疗需求提供了很大的潜力。
OPC 遍布中枢神经系统，对髓鞘形成和髓鞘再生至关重要。 Sirtuins 是一种依赖于 NAD+ 的酶，被认为在 OPCs 的老化中起作用。 然而，在 OPCs 中表达了七个 sirtuin 家族成员中的哪一个仍然是个谜。 Sirtuin 2 （SIRT2） 是主要存在于细胞质中的唯一成员，其在中枢神经系统中的功能尚不清楚。 虽然成熟的寡突胶质细胞会产生SIRT2，但尚不清楚中枢神经系统中的OPCs是否也有同样的作用，或者SIRT2在老年中枢神经系统髓鞘再生中起什么作用还不清楚。
NMN 促进老年和受伤小鼠的髓鞘再生
与其他六个 sirtuin 家族成员中的任何一个相比，Ma 及其同事发现 SIRT2 的基因活性在培养皿中生长的 OPCs 中占主导地位。 然而，基因活性并不能说明全部情况，因为 SIRT2 蛋白（基因活性的产物）在髓鞘形成期间在 OPCs 的细胞核中发现，但在成人中枢神经系统的 OPCs 中不存在。 事实上，SIRT2 定位在发育过程中从 OPC 转变为成熟的寡突胶质细胞时会发生变化。 在小鼠中，研究人员发现脱髓鞘诱导 SIRT2 重新进入成年中枢神经系统 OPCs 的细胞核，类似于早期发育阶段。 SIRT2 重新进入在老年小鼠中受到阻碍，这对应于髓鞘再生不良。
同样在小鼠中，SIRT2 存在于细胞核中，而髓鞘形成发生在出生后的发育过程中，这在成人中枢神经系统中被概括为对脱髓鞘的反应。 这导致中国研究团队通过选择性删除 OPCs 中的 SIRT2 来研究 SIRT2 在小鼠 OPCs 中的作用。 SIRT2 的缺失降低了髓鞘再生轴突的频率，降低了新产生的髓鞘的厚度，并降低了看起来正常的新产生的髓鞘的频率。
之后，Ma 及其同事发现，通过每天一次注射（10 mg/kg 体重）增加 NMN 来增加 NAD+ 可以减缓老小鼠中枢神经系统的髓鞘老化并改善髓鞘修复。 中国研究小组使用过早衰老的小鼠模型发现，NAD+ 是衰老的 OPCs 中消耗最多的代谢物之一。 研究人员以与确定 NMN 长期临床安全性的临床研究相同的剂量注射 NMN 后，研究人员发现 NAD+ 补充可恢复 SIRT2 核进入并延缓衰老 OPC 中的髓鞘老化。
（Ma et a.， 2022 | Nature Communications）NMN 延缓了老年小鼠的髓鞘老化 。 （O） 每天一次将β-NMN 注射到自然衰老的老年小鼠中，持续三个月。 （P） 连接自然衰老小鼠两个半球（胼胝体）的大脑部分髓鞘的显微图像，以明确区分病变内的有髓、脱髓鞘（无髓鞘）或再髓鞘（新形成的髓鞘，较薄）轴突 . 量化（Q）髓鞘病理水平，“0”表示无病理，（R，S）致密线（DL）之间的距离——评估髓鞘厚度和压实度的可靠方法。
此外，中国研究小组证明，通过补充NMN促进NAD+可提高老年中枢神经系统的髓鞘再生效率，是一种预防和治疗方法。 在过早衰老模型中，NMN 注射液（10 mg/kg 体重）会诱导脱髓鞘，并使新形成的髓鞘更厚、更致密，因此质量更高。 总之，这些结果表明，补充 NMN 可显著提高早衰小鼠的髓鞘再生效率。
（Ma et a.， 2022 | Nature Communications） NMN 增强老年小鼠的髓鞘再生 。 （K） Ma 和他的同事测试了 NAD+ 补充是否可以增强早衰小鼠 （G3 Terc-/-） 的髓鞘再生。 （L） 轴突为脱髓鞘的轴突为粉红色，而为髓鞘再生的轴突为蓝色。 这些结果表明，在损伤后 21 天 （dpl），在过早衰老的小鼠中通过 β-NMN 注射补充 NAD+ （M） 使髓鞘再生轴突的频率增加了一倍，并且 （N） 增加了正常髓鞘的频率 （0 级） 与未经治疗的过早衰老小鼠（1-4 级）相比，通常降低了髓鞘病理学水平。
NMN 可以治疗多发性硬化症等脱髓鞘疾病吗？
其他研究表明，多发性硬化模型和患者的脑损伤中 SIRT2 蛋白水平降低。 有鉴于此，Ma 及其同事在这项研究中的结果突出了这项工作在临床转化研究方面的潜力，为多发性硬化症进展期的潜在治疗带来了希望，这是迄今为止尚未解决的治疗挑战。 最近的研究表明，在年轻小鼠中，补充 NAD+ 会降低多发性硬化模型中的疾病评分。 此外，提供烟酸（一种间接的 NAD+ 前体）可以有益地调节免疫系统，这表明 NAD+ 具有多种靶标。 这项工作阐述了 NAD+ 在髓鞘健康中的作用以及 NAD+ 前体（如 NMN）在大脑年轻化中的能力。
参考文献
Ma XR, Zhu X, Xiao Y, Gu HM, Zheng SS, Li L, Wang F, Dong ZJ, Wang DX, Wu Y, Yang C, Jiang W, Yao K, Yin Y, Zhang Y, Peng C, Gao L, Meng Z, Hu Z, Liu C, Li L, Chen HZ, Shu Y, Ju Z, Zhao JW. Restoring nuclear entry of Sirtuin 2 in oligodendrocyte progenitor cells promotes remyelination during ageing. Nat Commun. 2022 Mar 9; 13(1):1225. doi: 10.1038/s41467-022-28844-1. PMID: 35264567.
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